回顾以往，注目今朝，吸入制剂在医药历史轨迹上的发展布满荆棘。19世纪末，玻璃雾化器的出现为吸入制剂的发展奠定了基础，1956年氟氯烷烃类（chlorofluorocarbons ,CFCs）被应用于定量吸入气雾剂（MDI）作为抛射剂，同年PDMI（压力定量吸入气雾剂）的“横空出世”使吸入疗法广泛应用于临床，1991年，中国政府加入《蒙特利尔破坏臭氧层物质管制议定书》。氢氟烷烃类（hydrofluroalkane,HFA）逐步取代CFC。2019年，健康元的吸入用复方异丙托溴铵溶液和盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液分别在4月和9月份成功首仿获批上市，打破吸入制剂跨国巨头的垄断局面。
一、概述
吸入剂是一种药用剂型，系指原料药物溶解或分散于合适的介质中，以气溶胶或蒸汽形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂，通俗的讲就是将小颗粒药物放在特定的给药装置中，通过吸入的方式给药，药物经过呼吸道的深部，腔道粘膜，从而发挥药效。该剂型的给药方式及途径有别于口服，静脉注射和肌肉注射等常规的给药途径，它能直接作用于靶器官-肺，因此，市场上存在的吸入剂多用于治疗呼吸系统相关的疾病。例如：支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性咳嗽及部分下气道高敏性疾病等……
图示为吸入剂的使用示意图
1.2 吸入剂的分类：
一直以来对于吸入剂的分类存在诸多争议，按照不同的分类方式其分类结果也不同，目前常见的分类方式有：相的组成、医疗用途、给药装置等……其中，按给药装置的分类标准认可度相对较高，吸入制剂按给药装置可划分为气雾剂、粉雾剂和喷雾剂，现针对该分类标准对其进行详细介绍。
1.2.1 气雾剂
气雾剂（aerosols）系指药物乳状液、溶液或混悬液与适宜的抛射剂共同装载于具有特定阀门的耐压容器中，使用时依靠抛射剂为其提供压力，内容物将以雾状的形式被喷出，常用于肺部吸入或直接将其喷于皮肤、腔道黏膜及空间的消毒制剂。药物多以雾状气溶胶状态被喷出，通常气雾剂的雾滴粒径小于50μm，也有以泡沫状或微细粉末状被喷出的形态，可在呼吸道或其它腔道等起局部或全身治疗的作用。
1.2.2 喷雾剂
喷雾剂指的是含药溶液、混悬液或乳状液装填于特定的结构装置中，使用时需借助于手动泵的压力，超声振动，高压气体或其它方法将里面所装填的药物呈雾状物释放出来，喷雾剂通常在局部产生作用，市场中常见的给药途径为鼻腔，体表，也可用于全身的治疗。相比于气雾剂来说其喷射原理、运用及成本方面有一定的区别。气雾剂内容物的释放需要借助与之相适应的抛射剂才能使其发挥作用，气雾剂的喷射动力来源于抛射剂，大多数抛射剂为氟氯烷烃类，氢氟烷烃类等……其不仅对储存设备提出了更高的要求，同时其安全性较差，价格也相对较为昂贵。气雾剂常用于喷射颗粒较粗，含量较大的内容物，适用于呼吸系统的吸入治疗。喷雾剂则适用于喷射颗粒较细，含量较小的内容物，常用于局部皮肤的清洁或治疗。（喷雾剂的雾粒来说相对较大不适用于肺部吸入给药，多用于舌下，鼻腔黏膜给药）
1.2.3 粉雾剂
粉雾剂（powder aerosols）系指一种或一种以上几种药物以粉末的形式装填于特殊的给药装置中，以干粉的形式喷雾在给药部位，进而发挥局部或全身的一种给药系统。吸入粉雾剂，非吸入粉雾剂和外用粉雾剂是几种常用的粉雾剂，其中吸入粉雾剂备受关注，因为其在呼吸系统的治疗上有望替代气雾剂，为呼吸给药系统开辟一条新的给药途径。得益于基因工程和生物技术的发展，越来越多的多肽类药物用于临床治疗之中，多肽类药物相比于化药来说更加的高效、安全、在体内具有更高的选择性。任何事情都具有两面性，多肽类药物在具备上述优点的同时，相比化药其物理化学性质不稳定，容易发生氧化和水解，半衰期短，不容易透过细胞膜且大多数多肽类药物不能口服，受多肽类药物自身理化性质的影响，在应用时大部分为注射剂，多为静脉滴注和静脉注射，主要制剂类型为冻干粉。深刻剖析多肽类药物的优缺点，寻找替代制备出一种合适的剂型应用于多肽类药物是制剂研发人员需要解决的问题，鼻腔和肺部给药成为多肽类药物一个很重要的非注射给药途径，而粉雾剂是最具潜力和竞争力的产品之一。
1.3 吸入剂的优势
吸入制剂在临床的应用方面较为广泛，多用于呼吸系统疾病的治疗，在我国呼吸系统疾病是仅次于心血管疾病和糖尿病的第三大慢性病，环境问题所诱发呼吸系统的疾病使其成为中国第三大慢性病。目前，对于呼吸道疾病的治疗临床常用的给药方法有口服、注射和吸入等……以上常用的治疗剂型中首选吸入制剂，吸入治疗在治疗呼吸系统疾病方面显示出了独特的优势，现针对吸入制剂运用到呼吸系统方面的优势列举如下：
（1）直接作用于肺部，不经肝脏直接进入体循环，避免了肝脏首过效应。
（2）用药后患者在最短的时间将药物吸收，见效快。
（3）患者顺应性好，尤其对那些需要长期用药的病人。
（4）局部用药大大降低了用药剂量，降低了副反应，提高了用药安全性。
（5）药物首先富集在肺部，对肺部及呼吸系统有关疾病的治疗效果更加明显。
1.4 吸入制剂的药物分类及作用机制
目前临床上常用于吸入治疗的药物主要有β2-受体激动剂，M-胆碱受体阻断剂和吸入用糖皮质激素（ICS）,β2-受体激动剂分为长效（CABA）和短效（SABA），长效常见的药物有福莫特罗、沙美特罗等……短效常见的药物有沙丁胺醇、非诺特罗、特布他林等……抗胆碱能药也分为长效和短效，常见的长效药物有噻托溴铵、乌美溴铵等……短效的主要有异丙托溴铵。吸入类药物常见的作用机制如下图：
图示为常见吸入类药物作用机制
二、制备技术
临床使用过程中气雾剂的使用较于其它两种应用更为广泛，现针对市场上存在的气雾剂常见的制备方法为大家详细介绍。气雾剂制备流程大致为：处方设计→容器和阀门系统的处理和装配→药物的配制和分装→抛射剂的填充（压灌法和冷灌法）→质量检验→成品
2.1 处方设计
气雾剂常见的分类标准通常有处方组成，给药途径和内容物的不同类型，接下来本文按常见的分类标准：内容物的不同类型为大家简单介绍。气雾剂按内容物的不同类型大致可分为溶液型、混悬型和乳剂型，气雾剂的处方组成中抛射剂的选择对其尤为重要，在考虑选择适宜的抛射剂之外，还要兼顾药物的理化性质选择合适的附加剂，设计制备出合适类型的气雾剂，设计出合理的处方供临床使用。
2.1.1 溶液型气雾剂
溶液型气雾剂简单来讲是将药物溶解于合适的溶剂中，经过压缩成液态后，通过一定的装置将内容物喷出形成气体状的药物制剂，为配制出澄明的溶液常在抛射剂中加入适量易挥发低沸点溶剂如：丙酮，乙醇或丙二醇，其主要作为潜溶剂来使用，有些产品根据药物的理化性质也可向其内加入表面活剂和潜溶剂，将药物和抛射剂混溶，喷射之后形成极细雾滴，在临床的应用中主要为吸入治疗。
2.1.2 混悬型气雾剂
混悬型气雾剂指的是一定粒度的药物分散于抛射剂中形成的稳定混悬液，临床用药中那些在抛射剂及潜溶剂中溶解度不好的药物可考虑制备该剂型。混悬剂中常常在其内加入表面活性物质，在制剂中的主要作用为提高体系的分散均匀性和稳定性。药剂研发人员在考虑混悬型气雾剂处方设计时应重点考虑如何提高分散系统的稳定性。
2.1.3 乳剂型气雾剂
乳剂型气雾剂指的是液体药物或药物溶液与抛射剂形成水包油（o/w）或油包水（w/o）型乳剂，在这里需注意的是这里的抛射剂通常为不溶于水的液体。水包油乳剂在喷射时内相中的抛射剂会随之气化通常以泡沫形式喷出。油包水型乳剂在喷射时随外相抛射剂的气化而形成流液。两种以何种形式喷出主要取决于乳剂的类型。
上面为大家简单介绍了吸入剂中粉雾剂几种常见的类型及在处方设计的过程中需要重点关注的点，剖析不同类型粉雾剂处方组成，明确所要研究粉雾剂的类型，从而有针对性且合理的设计出处方。
2.2 容器和阀门系统的处理和装配
先将玻瓶洗净烘干预热温度约在120-130℃左右，此时需要趁热将其浸入塑料黏浆中，使瓶颈以下黏附一层塑料液，倒置。随后将其放在150-170℃下烘干15min备用。气雾剂的容器在考虑到与内容物相容性的同时，还要兼顾其耐压性能、安全性和冲击耐力，市场上常用于制备气雾剂的容器有玻璃和金属两大类。玻璃容器相对来说化学性质比较稳定但其耐压性和抗撞击力比较差，因此在选择容器时根据内容物的理化性质在兼顾稳定性和抗压性的同时还要考虑其美学效应，阀门系统的作用为使药物能够顺利的喷出且控制药物的喷射剂量。阀门系统主要组成部分及各种零部件使用有塑料、橡胶、铝和不锈钢材料，这些零部件必须对内容物是惰性的。制备前需对各种零部件分别处理：①橡胶制皮可在75％乙醇中浸泡24h，干燥备用；②塑料、尼龙零物件需洗净浸泡在95％乙醇中备用；③不锈钢弹簧在1％-3％碱液中煮沸10-30min，用水洗涤数次，然后用蒸馏水洗至无油腻，浸泡在95％乙醇中备用，最后将上述处理好的零件，按阀门的结构装配。
2.3 药物的配制和分装
按照所设计的处方及气雾剂的类型进行配制，待配制完成后定量分装在处理过准备好的容器内，安装好阀门，扎紧封盖。
2.4 抛射剂的填充
抛射剂为气雾剂的动力来源，常为液化的气体。室温常压下，其沸点一般低于室温，蒸汽压力高。临床使用阀门打开时，压力骤降，抛射剂汽化，借助抛射剂压力将内容物以雾状喷出，抛射剂的填充有压灌法和冷却法两种。
2.4.1 压灌法
将配制好的药液在室温操作下灌入到待存容器内，随后安装上阀门并扎紧，抽去容器内的空气，然后将一定的抛射剂装入，此步要借助压力灌装机，压灌法在国内多用此法生产，其设备简单，不需低温操作且抛射剂的损耗少。但是压灌法在生产使用过程中压力变化幅度大，且生产速度慢。
2.4.2 冷灌法
生产操作中先将药液和抛射剂借助于冷却装置进行冷却，冷却到一定的温度（根据相关产品的理化性质来定）。对于抛射剂和药液的灌装顺序，一般先将冷却的药液灌入，随后加入已冷却的抛射剂，也有将两者同时加入的，随后立刻将阀门装上并扎紧，冷灌法生产速度快，效率高，成品压力稳定，但对设备的要求高，抛射剂损失也较多，倘若处方中含有水的成分不易使用该方法。
2.5 质量检验
质量和疗效决定一个产品的市场效应，对于气雾剂来讲首先要对内在的质量进行检测评定，以确定是否符合规定要求，随后在对包装容器和喷射情况进行逐项检查，主要检查项目如下：
1：安全，漏气检查：爆破试验常用于气雾剂的安全检查，对于漏气检查可在加温后目测得以确认，必要时可结合称重法确认。
2：每次总揿次与每揿主药含量：对于气雾剂来讲每瓶总揿次不得少于其标示的总量，平均每揿的主药含量应为每揿主药含量的80％-120％。
3：雾滴（粒）分布：定量气雾剂释出的主要含量应准确，均一，喷出的雾滴（粒）应均匀；对于吸入气雾剂，除另规定外，雾滴（粒）中药物量应不少于每揿主要含量标示量的15％。
4：喷射速率和喷出总量：对于非定量的气雾剂，每瓶的平均喷射速率（g/s）均应符合各品种项下的规定，每瓶喷出总量均不得少于其标示量的85％
5：无菌：对应用范围为烧伤，创伤和溃疡的气雾剂其无菌检查应符合规定。
6：微生物限度：应符合规定。
图示为气雾剂的工艺流程图
三、近几年批准的吸入制剂产品
在国内吸入制剂方面的产品主要还是以进口为主，现从粉雾剂、气雾剂和喷雾剂分别举例简单介绍下其状况。
糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂上市产品有两个规格分别为：（1）糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）：糠酸氟替卡松100μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg；（2）糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂（Ⅲ）：糠酸氟替卡松200μg与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计）25μg。辅料成分为乳糖（C12H22O11·H2O）和硬脂酸镁。糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器ELLIPTA）中，泡嚢中的内容物为白色粉末。该产品的适应症主要为哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）。本品适用于成人哮喘患者的维持治疗，其中包括规律吸入糖皮质激素，并“按需”吸入短效β2-受体激动剂治疗控制不佳的成人哮喘患者，患者吸入本品后15分钟内通常有肺功能的改善。本品100μg/25μg用于慢性阻塞性肺病（COPD）的治疗，适用于吸入支气管扩张剂后FEV1占正常预计值百分比＜70%，且规律应用支气管扩张剂治疗情况下，仍有急性加重史的成人COPD患者的维持治疗，患者吸入本品后16-17分钟内通常有肺功能的改善。
图示为糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂的外包装
异丙托溴铵吸入气雾剂的上市规格为每瓶200揿，每揿含21μg（以C20H30BrNO3·H2O计）或20μg（以C20H30BrNO3计）；14.6g：5.46mg（以C20H30BrNO3·H2O计），主要成分为异丙托溴铵一水合物，本品在耐压容器中的药液应为无色澄清液体，揿开阀门，药液即呈雾滴喷出。本品适用于预防和治疗与慢性阻塞性气道疾病相关的呼吸困难：慢性阻塞性支气管炎伴或不伴有肺气肿；轻到中度支气管哮喘。大多数气雾剂中的抛射剂多为氟利昂，该定量气雾剂中不含CFC(氯氟烃，俗称氟利昂)。新的抛射剂的使用不会导致地球周围臭氧层的破坏，因此非常环保。
图示为异丙托溴铵吸入气雾剂的外包装
噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂的上市规格为每瓶60喷，每喷含噻托铵2.5μg（相当于噻托溴铵一水合物3.124μg）和奥达特罗2.5μg（相当于盐酸奥达特罗2.736μg）。本品为复方制剂，活性成分为噻托溴铵和盐酸奥达特罗。辅料为苯扎氯铵、依地酸二钠、1M盐酸、注射用水。本品为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入吸入器中，揿压吸入器，药液呈雾状喷出。适用于慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺，包括慢性支气管炎和肺气肿）患者的长期维持治疗，以缓解症状。
图示为噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂的外包装
四、写在最后
众所周知，我国慢性病死亡率居高不下，其中慢性病中的慢性呼吸系统疾病除心脑血管疾病和肿瘤外已成为我国居民第三大慢性病死因，在我国吸入制剂领域进口药占比高，进口替代的空间巨大。相对于普通制剂来说吸入制剂在研发成本，技术壁垒，生产和审批等环节壁垒较高，这也间接导致了国内吸入制剂低的市场份额占比，2022年，工信部等九部门在《“十四五”医药工业发展规划》中明确指出重点开发具有高难度、高选择性、长效缓控释等特点的复杂制剂技术，包括微球等注射剂，缓控释、多颗粒系统等口服制剂，经皮、植入、吸入、口溶膜给药系统，药械组合产品等……随着国内政策的指引以及各个环节的突破，一些吸入制剂国产药品逐步的显现。
随着社会的进步，工业的发展，近几年空气质量有所下降，呼吸道疾病虽然近几年有所下降，但依然处于高发态势，居民收入的稳步增长，医保覆盖力度的加大，吸入制剂的市场需求仍然巨大。COPD（慢性阻塞性肺疾病）和哮喘病患者的数量在逐年不断的上升，在治疗的比例上仍有较大的空间，长期以来由于吸入制剂技术及给药装置上存在很大的技术壁垒，这一市场一直被业内称为“仿制药领域最高端、最难做的细分领域”很大的国内市场份额为国外所占据，这就导致国内市场价格昂贵，加大了临床用药患者的经济负担。随着国内医药行业的发展，国内多家药企逐渐攻克其产业化生产壁垒，纵观分析吸入制剂在国内为增量市场也是一个有前景的市场，谁先拔得先筹，占据市场，拥有你这块“大蛋糕”的分配权我们将拭目以待。
路虽远行则将至，事虽难做则必成
参考文献：
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