如何搭建药学研发质量管理体系_检测资讯

如何搭建药学研发质量管理体系

嘉峪检测网 2023-10-25 09:12

搭建药品研发质量管理体系，各企业可以根据各自的业务范围、业务类型、产品类型、产品研究阶段等建立适宜的研发质量管理体系；另外，关于研发质量体系的管理范围，各企业也是各不相同，有的企业只涉及立项到技术转移至车间这个阶段，即立项到试生产，有的企业研发还有符合GMP条件的中试车间，就涉及立项、产品开发、技术转移、中试车间管理、临床样品生产等；本人就第二种情况在搭建研发质量管理体系的思路、原则、过程等概述一二，以供大家参考。

首先，要明白药品研发活动的特点、目标，药品研发活动具有长周期性、高风险性、不确定性、不可预见性、阶段性等特点；在药品研发中常采用项目管理的方式，以项目开发计划为主线，开展技术管理、质量管理等工作，也就要求研发质量管理的力度、程度要与研发的阶段相适应，如果过度管理则影响研发的灵活性，如果管理不足则研发的质量不可控，进而影响产品的注册申报、现场核查；药品研发的目标简单来说就是产品获得注册批准，产品质量实现；具体来讲就是要识别出能够持续稳定生产出符合预期目的产品的各要素，并能持续监控；设计产品及其生产工艺，使其能始终如一地提供达到预期性能，并满足患者、医护人员、监管机构和内部客户的需求。

其次，要了解质量管理体系、药品研发质量管理体系的基础概念。质量管理体系就是根据质量体系管理的范围，建立一定的管理职责和程序制度，以实现企业的质量目标；搭建研发质量管理体系，要有全局观，对影响药品研发、注册质量的所有因素，包括药品研发、注册质量的全部活动进行管理，确保研发的药品符合预定用途和注册要求，保障药品研发过程的质量和效率。

知道了药品研发质量管理体系的“是什么”，还要明白“为什么”。根据药品研发质量管理体系的范围并结合官方机构注册申报、现场核查等要求，药品研发质量管理体系的目的是最大限度降低研发过程中可能的风险：科学性、规范性、真实性，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯，确保高效、灵活地达成研发目标，最终实现研制现场核查达标、研发获得的产品和工艺知识满足生产和注册要求。

对药品研发质量管理体系的科学性、规范性、真实性，先简单说明以便于理解药品研发质量管理体系的重要关注点。科学性是指研究是否符合客观实际，即论点是否正确，论据是否充分，数据是否可靠等；药品研发是科学探索的过程，科学性是药品研发质量的关键，为了保证科学性，技术部门需要熟悉药品研发的法规、指导原则等，并持续不断学习新知识，并在研发过程中注重科学知识的积累。真实性是数据完整性（ALCOA+）的基本要求，也是科学性的基础，要坚持诚实守信的原则，保证研发资料、数据的真实性，官方法规、指南中也都强调了真实性的重要性，申报资料真实性是现场核查、有因检查重要的判定原则。规范性是保证科学性、真实性的前提，通过对人、机、料、法、环的控制和管理，例如人员的培训、设备的计量和确认、方案和报告审核、实验记录的书写要求、数据的备份和归档管理等，保证研发数据的真实、准确、完整和可追溯。

另外，搭建药品研发质量管理体系绕不开GMP，GMP是用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法，是经过实践考验、行之有效的方法体系；在搭建药品研发质量管理体系时，可以借鉴参考GMP，尤其是GMP有章可循、照章办事、有案可查的实施原则，对人、机、料、法、环五要素的管理；但是，又不能照搬GMP，过度管理会影响研发的灵活性；按照研发阶段，从非GMP→GMP-like→GMP，逐步加严，贯彻到文件和管理中，以高效、灵活地促进研发目标的达成与合规，不同研发阶段的部分管理原则可参考下表或参考PDA TR96进行。例如，发现异常或偏差时，在不同研发阶段可采取不同的处理方式，在方法开发、处方开发、工艺开发等开发阶段：在记录中写明异常或偏差情况，必要时进行原因调查；小试阶段：详细记录异常或偏差情况，进行简单的原因调查；在临床样品生产、注册现场检查等阶段产生的偏差，按照GMP体系，采用偏差流程，启动原因调查，制订纠正和预防措施。

分类	内容		非GMP阶段	GMP-like阶段	GMP阶段
分类	内容		前期开发、小试	临床Ⅰ、临床Ⅱ	临床Ⅲ、工艺验证
质量管理	文件管理		实验记录和辅助记录受控发放，一般为记录本	Ⅰ期推荐使用批记录；Ⅱ期使用经批准的文件和记录，受控发放	批准的文件和记录，受控发放
	供应商管理	资质	基本信息确认，收集各种票证	文件审计，高风险的现场审计	合格供应商管理，合格供应商才可使用
	供应商管理	质量协议	非必须	关键物料质量协议	必须
	变更管理	分级	不需要	按GMP要求（关键、主要、微小）
	变更管理	控制	记录	工艺、质量标准、检验方法及影响IND变化的发起变更，其他的记录	发起变更，变更评估应有对患者安全和IND申报的影响
	偏差	分级	不需要	按GMP要求分级，评估影响
	偏差	调查	记录	影响产品质量和患者安全的偏差详细调查，其他的适当调查
	内审		不需要	不强制	进行内审，频率可比商业化低
物料管理	物料管理	物料放行	无需质量放行	鉴别+关键属性	原材料、辅料及内包材应全检，完成鉴别+关键属性后可条件放行
物料管理	物料管理	物料存储	独立仓库或分区域存储，受控的标识
确认与验证	无菌验证		毒理批非人体使用，不做无菌要求	人员更衣、过滤器、灭菌柜、隧道烘箱等按商业化要求	按商业化生产阶段要求
	库房或储存冰箱等的验证		适当的监控	冰箱温度分布验证，24小时温湿度监测，并有报警装置	温度分布验证，24小时温湿度监测，并有报警装置
	运输验证		进行温度监测和记录	进行温度监测和记录	执行运输验证
	清洁验证		清洁程序开发和初步确认	实施清洁确认，不用清洁验证	清洁验证（连续3批）

知道了药品研发质量管理体系的“是什么”，明白了“为什么”，并理解了药品研发质量管理体系重要关注点、与GMP的区别和联系，就要进行 “怎么做”的工作。可基于企业的业务范围、产品类型、产品研发阶段、组织架构，把研发质量体系模块化，结合ICHQ10、FDA六大系统等建立。

搭建药品研发质量管理体系采用ISO“PDCA”的理念和方法，形成完整的闭环，持续改进，具体如下：

阶段	内容
Step 1：策划	准备：资源配置、熟悉法规要求、统一内部认识等设计：了解企业业务范围、产品类型，明确组织架构和职责权限，制定质量方针、质量目标、质量计划，确定质量体系类型和结构等
Step 2：实施	确定文件体系的编写计划，组织落实，按计划起草、审批、培训、发布、运行体系文件
Step 3：检查	监控、检查考核（自检、管理评审等）
Step 4：改进	问题分析、持续改进

一、策划阶段

需要根据确定的输入，在过程中逐步明确输出的内容；制定出一个企业自上而下逐级落实对产品质量承诺实现的完整的管理、监督和改进机制。

输入	过程	输出
企业特点	确定企业业务范围和类型：研发型、生产型、综合型、CRO、CDMO等	企业情况
产品特点	确定研究产品的类型、研究阶段	产品情况
组织架构	确定设立的部门、岗位	组织架构文件
职责	确定各部门、各岗位职责，定岗定责	职责文件
管理层承诺	高层管理者、各级管理层的作用、职责和职权	职责文件
质量方针	高级管理者主持、制定，质量承诺，必要时调整	方针文件
质量目标、计划	明确的目标、具体的行动计划、明确的考察内容和衡量标准	目标文件
资源配置	必要的厂房、设施、设备、技术和人员、培训	资源情况
体系架构	质量体系的架构、框架	架构文件
信息沟通机制	有效的内部信息流通机制，及时、准确无误传递信息	各管理文件中规定
管理评审	方式、内容、时间和频率，产品、体系的现状、问题和趋势	评审文件

备注：质量方针、质量目标等文件作为指导思想，可根据企业情况确定正式签批的时间。

二、实施阶段

确定研发质量管理文件体系的层级、目录、编写计划，按计划起草、审批、培训、发布、运行体系文件。

文件体系的分类、层级可以参照下表进行。

分类	文件类别	文件级别	备注
标准类	质量手册	一级	纲领性文件、管理活动的框架、最基本的原则
	管理标准	二级	产品全生命周期涉及的所有管理规程
	技术标准	二级	质量标准、工艺规程等
	操作标准	三级	设备、仪器、检验等工作的标准操作规程及岗位职责
记录类	记录	四级	实验记录、台帐、卡、单、标识、凭证等

文件体系的目录可以参照下表进行，编写计划要有明确的责任人、计划完成时间，必要时组织一起进行文件的审核。

模块	名称
质量手册
机构人员	组织机构管理规定
	培训、考核管理规定
	人员健康防护管理规定
质量管理	文件系统管理规定
	偏差管理规定
	变更管理规定
	CAPA管理规定
	质量风险管理规定
	中试管理规定
	自检管理规定
	外部检查应对管理规定
	文件管理规程
	试验记录管理规程
实验室管理	分析方法开发管理规程
	检验和报告管理规程
	OOS、OOT管理规程
	试剂试药管理规程
	分析方法确认、验证管理规程
生产管理	生产计划管理规程
	生产指令管理规程
	生产区工作服、进出管理规程
设施设备管理	厂房设施管理规程
设施设备管理	公用设施设备管理规程
物料管理	物料采购管理规定
物料管理	物料接收、入库、储存和发放管理规程
注册管理	申报资料编写、检查、确认及整理操作规程

备注：文件体系通常自上而下编写，质量手册可待管理标准等文件编写后再形成。

三、检查阶段

在搭建过程中就要进行定期或不定期的监督检查，尤其是文件体系搭建完成的初期，要加强监督检查的频率和范围，并实时公布检查结果，根据制定的考核标准进行必要的奖惩。

四、改进阶段

良好的质量管理体系是动态的、持续改进的，要对监督检查中发现的问题，进行原因分析，制定纠正和预防措施，最终形成高层管理层重视质量，各级管理层持续维护改进体系，具体岗位人员严格执行、主动参与质量体系改进，以产品质量为先的企业质量文化。

本人就在搭建研发质量管理体系的思路、原则、过程等进行了概述，观点有偏颇之处，欢迎大家探讨指正。

参考资料：

1、广东省《研发注册质量管理指南（征求意见稿）》（2018.09发布）

2、PDA TR96

3、GMP指南质量管理体系2023版

来源：注册圈

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