皮肤外用局部给药系统是通过皮肤将活性药物分子输送到治疗目标。大多数外用药是半固体剂型，主要针对皮肤或皮下组织。
为了实现理想的治疗效果，这些药物要有良好的皮肤渗透性、并保持适当的渗透速度和范围。但现实使用中药品的关键质量属性可能会发生改变，导致药品效果降低或失效。特别是半固体制剂，这些变化可能会严重影响药物的生物利用度。所以，我们需要深入研究这些变化对药品性能的影响，来保证药品质量和治疗效果。
市面上的产品通常会使用挥发性的辅料作为载体提升药物使用性能，如水、乙醇和丙二醇等。
不同比例浓度辅料也使得不同剂型（如混悬剂、洗剂、凝胶、乳膏、软膏）的挥发率不同，当这些药物涂到皮肤上后，辅料会开始挥发。但这个过程中，挥发物的损失会导致制剂配方系统的过饱和、药物颗粒的结晶、API热力学的改变以及制剂黏度改变等。这些变量都会导致药物性能的变化，整体上会影响药效。挥发物和产品的整体性能对于一个有效和成功的外用产品来说是很重要的。
大多数外用制剂中，原料药可以溶解在挥发性和非挥发性载体中。丙酮、甲醇、水等挥发性药物载体的蒸发会将药物由不饱和或完全饱和推向过饱和状态。局部涂药后，制剂中的挥发物产生挥发或蒸发，半固体制剂失去水分或挥发溶剂时，药物会进入过饱和状态，此时，辅料开始蒸发，并降低活性成分在剩余物质中的溶解度，导致活性成分更高的热力学和增加药物对皮肤的渗透。
此外，活性成分的释放还取决于制剂中的溶解度和药物浓度。药物在载体中的溶解度容易受到影响，并可能因变量而变化，因此可能会影响到药物在皮肤层中的整体渗透性。
研究人员指出，提高原料药的饱和度和保持药物在载体中的溶解度对于优化外用制剂的皮肤输送非常重要。外用制剂容易在应用到皮肤上后干涸，导致不稳定的过饱和系统，这时，原料药会自发地结晶，形成不可避免的成核现象。
例如，Barrett等人研究了结晶态氟轻松及其溶液的经皮吸收情况，发现溶解在白色软石蜡中的氟轻松溶液效果要好于其结晶形式。
除了助溶剂的蒸发外，温度波动、pH值变化和杂质也会导致晶体的生长。由于药物晶型的形成，活性成分的渗透性急剧下降，此外，活性成分的状态会随时间而变化，也会导致血浆中药物浓度不一致，血液中药物的浓度不一致可能导致外用药物失效。
为了解决这个问题，我们经常使用一些辅料，如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。这些聚合物可以帮助保持制剂中药物的高活性，并通过延缓晶核的形成或活性成分形式变化来防止药物失效。
拉曼光谱已被广泛用于半固体药物研究，通过分析扫描到的数据来研究应用在皮肤上的外用制剂分布情况及外用制剂中活性成分存在形式研究(如鉴别晶型或无定型)。拉曼光谱是一种无损、非侵入式的光学检测技术，具有多种研究的潜力。在共焦显微镜模式下，它可以监测皮肤层的生物化学特征并以高分辨模式直达皮肤表面100um以下。拉曼光谱技术在大多数情况下不需要样品前处理。样品除了可以直接检测，还可以透过液体、玻璃和其他介质间接测量样品。
拉曼光谱技术研究药物输送到皮肤的分析，大多是通过沿垂直于皮肤表面的线获取光谱或通过拉曼成像。在切除的组织模型中通过表面部或横断面上进行扫描测试。不仅可以监测活性成分在皮肤中的渗透深度，同时还可以将药物在皮肤中的分布情况可视化。然而，要达到有效分辨率所需的单帧采集时间很长，而且需要耗费大量时间和精力。但是这种方法提供了一种量化药物渗透到皮肤层并研究制剂中变量因素的机会。
黏度是开发外用产品时非常重要的参数之一，被视为质量控制关键点。在制剂开发过程中，如果无法达到适当和理想的黏度指数，就可能导致药物在实际使用时失效。
图：药物涂抹后在皮肤上的变化
有团队研究了含有增稠剂卡波姆940的乳液在人体皮肤的渗透情况。在研究中，他们使用了两种方法来测试乳液的效果，并测算了四种不同乳剂配方的失水率的黏度，比较了这些配方之间的差异。这项研究的结果表明，由于药物载体的蒸发形成了致密的凝胶网络，随着黏度的增加，释放率、穿透率和深度都明显下降，这表明黏度对药物穿透有延缓作用。
药物一经应用到皮肤上，就会发生变化。例如，前面提到的挥发物质导致药物浓度增加，在皮肤表面达到了饱和甚至是过饱和状态。
当外用制剂中的活性成分的热力学发生变化时，就会表现出不同的皮肤渗透特性。理想情况下，稳态通量和药物浓度是成正比的，但实际上，大部分外用药物产品的表现并不理想。在被动扩散过程中，药物物质的化学势梯度（而不是浓度梯度）决定了它的渗透性，而化学势梯度取决于其热力学活性，也就是有效浓度。药物物质的热力学活性和其化学势之间的关系可以用标准势、气体常数和温度来描述。自1960年起，就已经提出了一个热力学活性方程式。药物的相对活性可以用其饱和度百分比来表示，即配方中药物浓度与饱和状态下浓度之比。而应用局部半固体产品后，由于挥发性助溶剂的蒸发，皮肤上药物的饱和度百分比会增加，从而改变了药物在混合系统中的热力学活性，导致渗透性发生改变。
粒径作为关键质量属性研究对于外用药物非常重要，尤其是半固体混悬制剂。对于含有挥发性辅料载体的外用药物，随着挥发性载体的蒸发，配方中的API浓度也会增加，可能会导致产生结晶，与此同时，皮肤渗透的功效也取决于颗粒的大小，颗粒大小会影响药物的渗透途径（如跨细胞、细胞间等）。在通过皮肤途径中，小药物颗粒通过毛囊进入角质层；在通过细胞途径中，溶解的药物直接穿透角质层细胞；而细胞间渗透则是药物分子沿着角质细胞间隙迁移。因此，颗粒聚积、乳剂相分离和多态性可能导致外用产品的粒度分布发生变化，从而可能改变生物利用度。此外，颗粒大小与药物颗粒的溶解度直接相关，对于含有悬浮原料药的半固体制剂来说，溶解速率是一个决定性因素。
对于乳膏剂而言，液滴大小也非常重要，它将会影响原料药的释放速度及渗透程度，对于药物分子可同时溶解于分散相和连续相的制剂来说，液滴大小的变化会导致药物在分散相和连续相之间的分配发生变化。尺寸较小的微乳具有更高的药物渗透性，皮下组织的药物浓度更高，给药效率更高。
外用半固体产品的关键质量属性可能会因为在"使用"条件下的变化而发生改变，但是目前还没有完全适用的研究方法可以破译这些变化对皮肤渗透的影响。目前有许多替代方法可以帮助我们对外用制剂的皮肤渗透进行局部渗透研究，如微透析法、胶带剥离实验（皮肤药代动力学）、体外渗透测试（IVPT）和共焦拉曼显微光谱仪等。目前，体外渗透测试（IVPT）是获得认可的标准化试验，该试验是通过使用合适的体外动物或人类皮肤膜研究外用制剂的皮肤渗透速度和程度来预测体内吸收情况。
在这篇内容中，我们介绍了一系列的变量事件，如挥发以及它们对外用半固体产品的CQAs（黏度、热力学活性、粒度、乳滴大小和药物释放/渗透情况）的影响。这些变化事件是相互关联的。例如，实际使用时外用制剂中的水蒸发和辅料挥发会导致药物过饱和和结晶。这些关键质量属性的变化将改变药物性能，甚至导致药效失效。目前的药物开发要求研究这些关键质量属性，但是在使用中药物的动态变化过程却很难研究，未来，我们需要开发更可靠更简单的方法，完善这部分研究，确定外用制剂和参比药物完全一致且质量可靠。
参考文献：
[1] Jin, X.; Imran, M.; Mohammed, Y. Topical Semisolid Products—Understanding the Impact of Metamorphosis on Skin Penetration and Physicochemical Properties.Pharmaceutics 2022, 14, 2487. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14112487
