引言
近年来业界出现了‘‘溶出派’’和‘‘BE派’’ ，他们争论的焦点是溶出一致能否代表BE一致，谁才能代表临床疗效一致性，犹如武当与少林，谁的武功才是天下第一。
自2015年CDE发布了《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，仿制药开始如火如荼的进行溶出度试验，提高自制制剂与参比制剂多条曲线相似度成了制剂研发人员的主要工作。
溶出是外功，BE是内功，能否做到内外兼修，融武当与少林武功于一身。
提高溶出曲线相似度是外在，溶出方法的区分力是内在，也需内修溶出方法的区分力，外提高溶出曲线的相似度，做到内外兼顾。
溶出的区分力 水中望月？
溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等普通制剂在规定条件下溶出的速率和程度，在缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等制剂中也称释放度。完美的溶出应该能反映出与体内的高度相关性，即溶出一致BE一致，又称有区分力的溶出。
一、溶出的区分力是否存在？
有区分力的溶出的存在是肯定的，这是所有制剂研发工作者的共识，也是溶出度试验的基础，我理解溶出的区分力分为两种：
（1）溶出一致BE一致
溶出一致BE一致，这样的溶出可以真正的作为控制产品质量的标准依据。换句话说，只要溶出一致BE就一致，无论产品如何变更，只需检测出溶出一致，即可大概率通过BE，这需要在项目研发时期用溶出不同的产品上BE，通过溶出与BE拟合，找到最合适的溶出参数，保证在这个溶出参数下，溶出一致BE就一致。我认为这个溶出参数是存在的，但保留在原研制剂公司的手中，谢沐风老师的说法‘‘溶出参数烟雾弹’’是值的认可的，因为原研制剂公司在项目研发时期收集了多组体内外相关数据，为了保护自身利益，提高仿制药技术壁垒，不可能把自己辛辛苦苦得到的关键性数据公布与众，提交监管部门的溶出参数大概率是调整过的，阉割了溶出参数的区分力。
（2）溶出一致BE不一定一致
制剂研发工作者若依据原研制剂公司公布的溶出参数进行仿制药开发，自制制剂即使是与参比制剂多条溶出曲线拟合的非常好，BE通过率也不敢保证，这就需要找到被原研制剂公司隐藏的溶出参数了。
溶出一致BE不一定一致，这是在仿制药研发常遇到的问题，因为仿制药公司不可能通过多次的BE去拟合溶出，这个经济账是算不过来的，为了提高BE通过率，需要制剂研发工作者做到内外兼修（溶出是外功，BE是内功），融武当与少林武功于一身。
溶出一致BE不一致，典型的参考了错误的溶出参数，这样的溶出参数不具备任何的区分力，即使是f2已经高到离谱，但对于指导BE无任何用处，这也是制剂研发工作者应该避免落入的陷阱。
二、如何找到溶出的区分力？
（1）处方一致
自制制剂和参比制剂处方一致是寻找具有区分力溶出的前提，自制制剂和参比制剂（后面简称两者）处方一致不单指原辅料名称、用量一致，两者还需要活性成分的晶型、晶癖、粒度、粒度分布一致，辅料的型号一致，这些都与制剂的溶出息息相关。
（2）工艺一致
崩解剂的内外加、制粒的转速、硬度、粘合剂的加入速度等等，不同的制剂工艺可能会崩解出不同大小和均匀性的颗粒，显示出不同的溶出速度和程度，两者工艺一致同样是寻找具有区分力溶出的前提。
（3）审慎使用公开的溶出数据
溶出数据的隐晦性体现在无法证伪，即使用参比制剂的溶出参数做参比制剂曲线肯定是拟合的，这个溶出参数的范围远大于BE通过的溶出范围，但又不能证明他是伪造的，只能审慎使用公开的溶出数据。
重点警惕具有高转速、加入了高浓度的表面活性剂或有机溶剂、使用溶解度较大的介质的溶解参数，结果15分钟不到就溶出了85%甚至90%以上，溶出曲线拟合都不需要，这种情况可能就是‘‘溶出参数烟雾弹’’，制剂研发人员需要思考：
①：降低转速（如：浆法：75s降至50s，篮法：100s降至75s）；
②：使用低浓度表面活性剂缓慢增至高浓度（0.01%、0.02%、0.05%...）：
③：不使用或使用低浓度有机溶剂缓慢增至高浓度；
④：警惕使用高溶解度的溶出介质，需跟常规的溶出介质对比；
⑤：使用多条介质进行拟合，不限于参比制剂公开的溶出数据；
多数观点认为在45min至120min溶出达到85%最具区分性，溶出太快和太慢可拟合性都不强，适当改变处方工艺如原料药粒径、制粒工艺、粘合剂及崩解剂加入方式，考察溶出参数的区分力，需要制剂研发人员反复调整溶出参数，寻找到适宜的溶出参数。
三、防止区分过度
适宜的溶出参数可以反映出制剂内在质量，对制剂微小的、不涉及内在质量的改变不敏感，就是大家常说的不过度区分，制剂研发人员在处方工艺确定后检测多批次制剂溶出曲线，考察溶出参数对制剂批内、批间的区分性，把握好区分力的程度，防止过度区分。
四、请放过f2
f2＞83、65亦或50即可？然后放心去做BE业内至今没有定论，不过制剂研发人员对f2的追求从未停歇，对于f2的大小需要结合体内释放、吸收时间及部位科学看待，速释品种重点考察低pH值介质的拟合f2尽量做到65，高pH值介质的拟合大于50即可；缓释制剂则相反，重点考察高pH值介质的拟合f2尽量做到65，低pH值介质的拟合大于50即可，重点做好最具区分力的那条溶出曲线，这样的有的放矢才可能提高BE通过率。
五、总结
寻找有区分力溶出的前提是处方、工艺的一致性，但是对于制剂研发人员而言，原料药的晶型易定，原料药的晶癖及粒径、辅料型号难寻，在资料查找无望反向工程无解后只能由制剂研发人员逐一筛选了。
审慎使用公开的溶出数据，精准的错误和模糊的正确就在一念之间，不要相信原研厂家花费无数心血拟合好的溶出数据会那么轻易的公之于众，要始终带着科学、怀疑的态度看待公开的溶出数据，能用则用，不能用则废，不迷信不盲从。
科学合理的看待f2值，将体外溶出与体内释放、吸收结合起来，做到有的放矢，抓住重点溶出介质，不要盲目追求f2值，只要基础做扎实了，就要有上BE的信心与决心。
参考文献
1. 国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2015 年 2 月）.
2. 国家食品药品监督管理总局《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》（2022 年11 月）.
3.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016 年 3 月）.
4.《中国药典2020版四部（0931 溶出度与释放度测定法）》.
5.国家食品药品监督管理总局《人体生物等效性试验豁免指导原则》（2016 年 5 月）.
6. Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison, 1995, “A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug ProductDissolution and In Vivo Bioavailability,” Pharmaceutical Research, 2:413-420.
7. Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996,“Mathematical Comparison of Dissolution Profiles,”Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74.
