预防意外怀孕是全球公共卫生政策的目标之一，目的是将对个人、家庭和社会的影响降至最低。在过去的几十年里，已经开发和采用了各种高效和被接受的避孕配方，包括宫内节育器、女性的激素贴片，以及男性的避孕套和输精管结扎术。然而，避孕技术尚未取得明显突破，相关的长期不良影响也是无法克服的。纳米医学技术已经扩展到开发避孕方法，先进避孕药的纳米材料解决方案提供了显著提高的生物安全性、非侵入性给药和可控可逆性。
基于此，来自澳大利亚悉尼科技大学的Xiaoxue Xu、国家卫生健康委科学技术研究所的Bin He和北京大学的郑玉峰综述了纳米材料在女性和男性避孕药中的应用，包括它们的作用机理、临床关注的问题和优缺点；还综述了纳米材料在避孕中的应用；此外，进一步讨论了纳米材料在下一代避孕药纳米战略开发中的安全性考虑因素和未来前景。作者预计，在不久的将来纳米材料将有可能取代传统的避孕材料。相关论文“Nanomaterials Solutions for Contraception:Concerns, Advances, and Prospects”于2023年10月19日发表于杂志《ACS Nano》上。
本文首先总结了目前临床上使用的避孕方法及其关注的问题，然后描述了纳米材料的解决方案。然后，详细介绍了纳米材料在避孕方面的研究进展，并强调了纳米材料，特别是无机纳米材料的安全性问题。如图1所示，纳米材料的避孕机制和纳米技术允许可控的释放，更少的副作用，以及可逆和非侵入性的避孕。纳米材料包括有机、无机和非金属材料。最后，对本研究的发展方向进行了展望。
图1 男女避孕用纳米材料溶液示意图
1. 纳米材料避孕解决方案
（1）女性避孕的纳米材料解决方案
图2中总结了目前临床可用的避孕药具和实验室开发的女性避孕药具，并说明了避孕机制。图2A显示了临床上广泛使用的避孕方法，包括激素、宫内节育器、输卵管结扎和阴道避孕。目前正在开发的与传统避孕方法机制相似的避孕方法也备受关注，如分子靶点、多用途预防技术(MPTs)和免疫避孕等。传统的避孕机制包括精子与卵子分离(图2B)、胚胎植入障碍(图2C)和抑制排卵(图2D)。精子与卵子的分离是许多避孕药的常见工作机制之一，宫内节育器释放的Cu2+会使精子失活，输卵管的阻塞/结扎会使精子与卵子分离，而激素会强化黏液层，阻止精子迁移。此外，激素还会干扰受精卵的生长发育(图2C)，破坏正常微环境，阻碍胚胎着床。因此，下丘脑-垂体-性腺(HPG)的激素调节通过改变子宫功能和抑制排卵在女性避孕中起着重要作用(图2D)，其避孕机制表现出当前避孕方法的共同特点。这些方法作用于多种器官，破坏其功能，如子宫炎症和内分泌稳态，长期使用有很大可能产生不良反应。为了消除这些担忧，纳米材料的解决方案被开发出来。在女性避孕方面，主要发展方向是利用纳米材料制备各种激素传递纳米系统。这些用于激素传递和释放的纳米系统，如纳米颗粒、纳米胶束、纳米聚合物和纳米乳液，提供了更高的负载量和高效率的控释(图2E)。
图2 女性避孕方法的示意图，包括临床可用的传统方法和实验室正在开发的纳米材料溶液及其常见的避孕机制
通过阴道和子宫途径输送激素是一种很有前途的解决方案这些聚合物纳米载体，如聚乙醇酸(PLGA)纳米颗粒、脂质体、树状大分子、纳米液滴等，多年来被美国食品和药物管理局(FDA)等世界权威机构批准，具有较好的生物相容性、可生物降解性和控释性。如图2所示，激素避孕药和宫内节育器都是通过三种方式实现避孕的:(1)抑制排卵，(2)阻止精子与卵子相遇，(3)干扰受精卵着床。纳米药物传递平台能够通过特异性修饰增加药物的保留、扩散和治疗效果，纳米颗粒药物传递系统已被用于治疗生殖道感染、宫颈癌和艾滋病毒预防。目前对聚合物NPs在阴道分娩时的性能有相当多的了解。例如，设计表面修饰的天然聚合物纳米平台(如脂质体、PLGA等)用于阴道给药，使依非韦伦和雷替格拉韦在阴道内停留足够长的时间，使总剂量稳定释放并完全吸收(图3)。
图3 不同聚合物基纳米载体阴道给药示意图
（2）纳米材料男性避孕解决方案
目前的男性避孕方法，主要是避孕套和输精管结扎术(图4A)，几个世纪以来没有任何明显的突破。虽然为男性避孕而开发的激素和分子靶方法已开始临床试验，但这些方法中的大多数由于副作用而停止。图4B总结了激素类药物、输精管结扎和物理堵塞三种男性避孕的避孕机制。与女性避孕机制类似，激素类药物通过干扰HPG导致生精失败，降低精子数量和活力;输精管的结扎和阻塞会导致精子排出和卵子分离的障碍。图4C显示了男性通过纳米材料溶液的可逆避孕。一种针对输精管堵塞以防止精子排出的无机纳米复合材料的顺序注射工艺当需要恢复生育能力时，可以通过简单的短时间外部光照射来融化纳米复合材料以清除堵塞，从而很容易疏通栓塞区域。此外，图4D显示了使用纳米材料的男性无创避孕。磁性纳米颗粒可以注射到静脉中，通过外部磁场将其定向并传递到睾丸。当施加高频交变磁场时，磁性纳米颗粒将以相同的频率旋转，因此纳米颗粒及其周围微环境的温度将在睾丸中升高。在没有手术的情况下，适当提高睾丸温度会破坏正常的精子发生，因此，通过纳米材料溶液实现了一种无创男性避孕。
图4 男性避孕方法示意图，避孕机制，纳米材料溶液
输精管切除术是切除或堵塞输精管的手术，它会给病人带来巨大的痛苦和永久性的损伤。受五颜六色的分层鸡尾酒的启发，一种巧妙的可逆避孕方法被巧妙地设计成物理阻塞输精管和化学抑制精子活力注射后，海藻酸盐水凝胶交联成固体，PEG-AuNPs也在37℃固化，分别阻断EDTA的两端(图5A)。当需要恢复生殖能力时，可以用近红外光对输精管的遮挡位置进行外照射约5min(图5B步骤1)，PEG-AuNPs产生光热效应，在高温下融化成液体(步骤2)。中间的EDTA与PEG溶液缓慢混合(步骤3)。EDTA逐渐溶解水凝胶，达到自然清除堵塞的效果(步骤4)。与传统输精管结扎术相比，该方法可以通过无创干预恢复生育能力。虽然这种方法可能是一种可靠的输精管切除术的替代方法，但仍有一些问题需要解决，如有效避孕的持续时间、体内物质的积累、注射材料的可用性和精液沉积。
图5 拟避孕策略及物理堵塞及近红外远程自清过程示意图
据报道，小鼠模型通过静脉注射、磁靶向(MT)磁场引导和磁热疗的无创避孕策略从图6A可以看出，磁性纳米颗粒被注射到大鼠尾静脉中，然后在磁场的目标方向上聚集在睾丸组织中。在交变磁场作用下，磁性纳米颗粒的最大加热温度为41.2℃。除了抑制精子发生外，睾丸组织温度升高还可能导致精子DNA受损，从而减少精子数量。因此，通过调整睾丸热疗的程度，可以实现永久性不孕(图6B)。
图6 通过静脉注射、磁场靶向和磁热疗对小鼠模型进行无创避孕策略的示意图
2. 用于男避孕的纳米材料
最近，不同类型的纳米材料，包括有机物、金属、金属氧化物、二维纳米材料和碳纳米材料，已经被探索作为有效的工具，以避孕药物和杀精剂的形式开发无创或可逆的男性避孕。
（1）用于男性避孕的金属纳米颗粒
金属纳米粒子因其优异的特性而吸引了广泛的关注，包括易于表面功能化/修饰、生物化学惰性、高生物相容性、高表面体积比和光学特性。此外，金纳米粒子具有强大的光热效应，可用于影响男性避孕中DNA的合成。基于其光热效应，AuNPs也可用于男性避孕，因为至43℃的温度范围会对睾丸产生不利影响，包括核酸损伤、凋亡、睾丸激素水平异常、精子运动抑制、睾丸质量下降和生育能力受损。金纳米棒的表面富含甲氧基聚乙二醇在808 nm的二极管激光照射下，测量GNRs悬浮液的温度增加(图7B)。如图5C所示，NRs混悬液在ICR小鼠睾丸中实现了可控的温度变化，温度变化引起的蛋白质变性导致短期或永久性睾丸损伤，从而获得避孕，结果表明GNRs在男性避孕中的潜在应用。
图7 用于男性避孕的金属纳米颗粒示例
除了金纳米颗粒外，银和铜纳米颗粒也显示出对睾丸的损伤。银纳米颗粒可以穿过血睾屏障和生殖细胞膜，对雄性生殖系统的不利影响包括大鼠精子细胞受损以及精子活力和精子数量减少。铜纳米颗粒可以破坏血睾屏障，并直接或间接影响下丘脑垂体性腺轴，导致激素分泌异常和生殖系统受损。此外，Cu2-xS纳米颗粒还会导致睾丸受损，并实现男性绝育(图8)。
图8 等离子体硫化铜纳米粒子(Cu2-xS)利用光热特性和活性氧进行男性绝育
（2）用于男性避孕的金属氧化物纳米颗粒
氧化铁纳米粒子(IONPs)具有磁性高温，具有磁性靶向能力，并表现出良好的生物相容性和生物降解性。根据IONPs的磁性高温、磁性靶向能力和生物降解性，提出了一种通过静脉给药进行男性避孕的非侵入性和可控平台(图9)。制备了一种油酸(OA)涂层Fe3O4核心，然后通过DSPE-聚乙二醇2000进行聚乙二醇化(图9A)。用PEG修饰的Fe3O4磁性纳米粒子可以显著增加生物相容性。将154种不同浓度的PEG@Fe3O4直接注射到置于403 kHz交变磁场中10分钟的大鼠睾丸中(图9B)。使用红外热成像，睾丸周围的温度变化表明IONPs可以精确地加热睾丸(图9C)。
图9 一种通过静脉给药进行男性避孕的非侵入性和可控平台
纳米二氧化钛(nano-TiO2)因其纳米效应和安全性而广泛应用于医药、食品和化妆品。一种能够实时监控的超声(US)诱导自清除水凝胶被用于原位注射到输精管中，从而在需要时实现有效避孕和非侵入性再通(图10)。
图10 用于男性可逆避孕的超声波诱导自清除水凝胶示意图
（3）用于男性避孕的二维(2D)纳米材料
基于原子厚度的二维(2D)平面纳米结构、较大的成分变化以及相应的异常物理化学/生物性能，新兴的具有高生物相容性的无机2D纳米材料在生物医学应用中具有巨大的应用潜力。由于纳米材料的光热和光动力效应，使用单层WO2.72纳米片进行男性绝育的平台被设计为智能光响应性杀菌剂。如图11所示，通过结合溶剂热途径和探针-超声方法制备了聚乙二醇化WO2.72纳米片；在980 nm的照射下，注射到小鼠睾丸中的这些纳米片可以具有内在的近红外诱导的高温，由于光热和光动力效应的协同作用，该高温对睾丸造成损伤并在较低温度下实现雄性绝育。
图11 PEG-WO2.72 NSs的合成和生物相关用途的示意图
综上，采用纳米材料或纳米技术来解决当前避孕中长期无法克服的障碍是一种选择，例如激素施用期间的全身性伤害、侵入性结扎、移除长效装置后缓慢恢复的生育能力以及其他副作用。纳米材料的生物相容性、生物降解性和其他特性也令人鼓舞和兴奋。因此，在复杂的微观/宏观环境中发展和改进避孕的方法和机制是有很大前景。
文章来源：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c04366
