药物上市后的剂型变更比较多见。大部分支持初始剂型上市的试验数据是足以支持后续变更后新的剂型的。不过，也有些例外情况，比较常见的是新剂型不只出现了剂型的变化，给药方式也随之变化，比如口服固体制剂改成注射剂型。当然，还有些情况会涉及到给药周期的变化。诸如此类情况，就会涉及到额外的非临床研究，以确认新剂型在新的给药方式或方案下的安全性。关于已上市药物剂型变更，FDA于2015年颁布了《Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route》。不过，我看好多群友对这个文件还不是很熟悉，经常有朋友询问剂型变更涉及的非临床研究情况。本文做下简单分享。
判断上市后药物剂型变更后，是否需要开展额外的毒理研究或者开展哪些研究，有一个大的前提，即支持早期剂型上市的非临床研究数据是非常充分的。可能有人会抬杠，药物都已经被监管机构批准上市了，非临床数据理论上应该没问题才对。这就涉及到不同时期的监管要求、指导原则、行业标准等的变化，有可能以当前阶段的标准审视早年的研究数据会发现很多缺陷。如果出现这种情况，在剂型变更申请时，第一步自然是查缺补漏，先把过往的作业补完整，再探讨新的变更可能引入的额外的非临床研究。
第二步涉及如何评估拟开展的额外非临床研究。核心的准则是过往研究数据是否支持新剂型的临床或上市研究。换句话说，抛开原始剂型不谈，假如就是申报现有剂型，应该具备哪些非临床研究数据？与已有数据进行比对，缺什么补什么。不缺，自然就无需额外开展研究。第三步是评估给药途经引入的特定的研究内容，不同给药途经的非临床关注点是有区别的。
聊完大的原则，再看下决定非临床桥接内容的两大核心要点，系统暴露量和给药途径。
虽然静脉给药途径是100%的系统暴露，但理论上所有给药途径都会或多或少存在系统暴露。因此，需要对剂型变更前后对应的系统暴露情况进行对比评估。如果现有毒理学数据不能支持新剂型的系统暴露情况，或者系统暴露特征不同。前者比较容易理解，比如新剂型暴露量大增，超过原有动物TK暴露，理论上需要新的毒理数据支持。后者，个人理解需要结合新剂型的PK和ADME特征分析，比如药时曲线的明显差异。FDA指南里面的原话是：An adequate evaluation of the pharmacokinetics and absorption, distribution, metabolism, and elimination (PK/ADME) of the drug substance is recommended for new formulations.新的制剂建议对PK/ADME特征进行研究，并根据药代动力学各项结果评估是否开展及开展哪些毒理学研究。如果新的制剂或给药途径的PK数据无法获得，则建议按照临床拟用剂量，100%生物利用度测算，判断现有毒理数据是否充分。
关于给药途径，核心观点是，任何药物如果剂型变更后，给药途径同时也出现变更，则需要采用临床拟用途径开展单次给药毒性或重复给药毒性研究，并需要进行组织病理学检查（For all drug product reformulations and for all drug products with new routes of administration, acute and/or repeat-dose toxicity studies with complete histological evaluation should be conducted using the clinical route of administration）。如果开展重复给药毒性试验，则单次给药毒性试验不是必须的。如果新给药途径的暴露量≤原给药途径，则不需要进行全面的组织病理学检查，仅开展局部暴露组织即可，比如口服制剂变更为皮肤外用制剂。当然，这都是些具体的试验设计细节了，底层逻辑是桥接原有数据，额外评估新增加的风险。
除了以上大的原则外，针对具体给药途径，还有些特定要求，具体如下：
1）口服制剂
除满足暴露量和给药途经既定原则外，通常口服制剂不需要额外开展其它毒理学研究。
比如口服片剂改口服胶囊，在暴露量、暴露特征与之前类似，给药途径均未变化的情况下，理论上不需要额外非临床安全性评价。又如前几天群友讨论的口服片剂改为口溶膜制剂，通常也不需要额外开展非临床毒理研究。再如屈大麻酚胶囊（Marinol®）改为屈大麻酚口服液（Syndros®），FDA资料显示在提交NDA的过程中，Syndros并未开展额外的非临床研究。那如果是口服速释剂型改为缓释剂型呢？如果PK结果证实缓释剂型的暴露量≤原速释制剂，且无新增安全性担忧的辅料、杂质或降解物，也无需开展额外的非临床毒理研究。
如果静脉改口服，虽然暴露量可能低于原制剂，但给药途经发生变化，按照该指导原则要求，是需要开展口服给药的非临床毒理学研究的，具体单次给药、重复给药及给药周期，则可参考ICH M3或ICH S9等要求而定。
还有一点特别说明，如果涉及制剂处方中的辅料成分，未在之前已上市其它产品中使用过，则需要额外参照FDA制定的《Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients》，评估药用辅料引入的安全性风险。
2）皮肤给药（包括贴片）
对于变更为皮肤外用制剂的药物，需考虑迟发型超敏反应、光毒性评估。如果之前未开展过眼部刺激，则皮肤用药有可能误入眼睛，需要开展体外或体内的眼刺激性试验。
如果药物活性成分未经历过经皮给药路径，则需要开展在一种非啮齿类动物（推荐小型猪）中的局部重复给药毒性研究，给药周期与临床拟用周期一致（最长不超过9个月），且需要伴随局部和系统暴露量的评估。另外，如果皮肤给药剂量比系统途径给药后折合的皮肤剂量高出几个数量级，且临床拟用适应症为慢性病，即使系统给药途径开展过致癌试验，也需要考虑开展皮肤给药的致癌性研究。当然，如果经皮给药的慢性重复给药毒性试验中未观察到癌前病变，且无其他致癌担忧，如药物无基因毒性、药物系统给药途径致癌性结果提示无风险，则可以豁免皮肤给药途径的致癌性研究。
举几个案例。有个精神神经系统药物，从口服速释制剂改为皮肤贴片。为支持IND申请，开展了兔重复给药皮肤刺激性试验、豚鼠皮肤过敏试验。为支持NDA，还需要开展光毒性研究（参照ICH S10）、小型猪9个月重复给药毒性研究、经皮给药致癌性研究。当然，致癌性试验开展与否的原则前文已有介绍。
不过，同样的剂型改造策略，开展的非临床研究也未必相同，Clobex®、Olux®、Olux®-E都是从丙酸氯倍他索乳霜改造而来的不同皮肤外用制剂，且临床拟用方式、持续时间类似，但Olux®上市时并未额外开展任何非临床研究。Clobex®开展了体外皮肤渗透试验、大鼠经皮给药生殖Ⅱ段发育毒性研究、兔眼和皮肤刺激性试验、豚鼠皮肤过敏试验、小鼠13周皮肤给药毒性研究，并承诺药物上市后开展皮肤致癌性研究。Olux®-E则开展了遗传毒性标准组合试验和兔皮肤、眼刺激性试验。同样承诺药物上市后开展致癌性试验。所以，同样的原料药、同样的药物浓度（0.05%氯倍他索）、同样的给药途径和临床拟用方案、同样的监管机构（FDA），非临床策略也是多样的。具体原因不明，或许跟药物上市时间有关，Olux®上市最早，2000年上市。或许跟药用辅料相关。又或许跟企业的开发策略有关，有些企业的策略更保守，愿意开展更多的研究，以降低注册风险以及产品开发风险。
3）静脉给药
变更为静脉给药途径，需额外开展与血相容性研究，比如体外溶血、蛋白质絮凝和血小板激活等实验。当然，常规毒理研究要求则按照变更给药途经大的原则执行。
4）眼部给药
如果变更前的制剂从未经历过眼部途径给药，则变更后的剂型需要开展两个种属的眼部给药的系统毒理学评价。反之，如果之前有眼部给药途径，则只需要开展一个种属的毒理学研究。需要注意的是，毒理研究中要额外关注眼部的评价指标，如裂隙灯检查（有或无荧光素染色）、眼底检查、眼压测量、视网膜电图和组织病理学，并建议开展眼部组织分布，同时还要监测药物的系统暴露情况。
5）耳部给药
变更为耳部用药途径，需要开展皮肤刺激、迟发性超敏反应试验。FDA建议监测药物穿透完整鼓膜的能力，以及在中耳、内耳的药物暴露情况。如果药物临床使用后预计会出现中耳、内耳的暴露或直接在该部位用药，则需要在单次或重复给药毒性试验中，伴随考察听性脑干反应，耳部组织的组织病理学检查等。
6）吸入给药
假如变更前制剂未经历过吸入给药，则需要对变更后制剂开展2个种属的吸入毒理研究，周期2-4周。如果药物用于慢性病，则在短期毒理研究基础上，选择最相关动物种属，开展最多6个月的重复吸入给药毒性研究。如果慢行吸入给药毒理研究中未见癌前病变或增殖、增生异常，且口服给药可实现充分的气道暴露，则可以用口服给药的致癌性试验结果代替吸入途径。
7）鼻内给药
鼻内给药途径的大体原则与吸入给药类似。有点区别的是，毒理研究中需要对鼻相关局部组织及受影响的脑部区域组织进行病理学检查。另外，假如药物粒径≤5微米，药物可扩散并沉积至肺部，可以用吸入途径替代鼻内途径给药。
8）阴道内用药
首先需要开展迟发性超敏反应试验。其次，阴道内用药有可能在生殖器官的暴露量超出过往其它用药途径，需要开展1个种属的生殖和发育毒性研究。
9）直肠用药
未见给药途经特定的额外毒理研究。
10）口腔内（包括颊、舌或牙周）
通常来讲，之前剂型开展的经口给药非临床研究是可以支持其它经口制剂的。但是，如果新制剂中有药物组分之前未开展过经口给药毒理研究，或之前获得数据不能覆盖新制剂的暴露量，则需要开展经口给药的毒理学研究，应包括对胃肠道进行彻底的大体解剖和组织病理学检查。
可以考虑开展一个种属的口腔局部毒性研究，给药频率可以参考临床拟用频率。
比如口服片剂改为舌下含服制剂，严格意义上讲，已经改变了药物的吸收途径，舌下含服吸收快，且没有首过效应，跟口服片剂的代谢可能也会产生差异，这时评估过程就要复杂一些。既要看原型药物暴露量情况，也要兼顾新途径的代谢差异引入的变量。这块未找到具体需要哪些试验支持的确切依据，按照FDA的字面意思理解，如果新制剂的临床拟用剂量暴露量并未超过原有制剂，似乎是开展口腔内的局部毒性研究即可。
11）尿道内给药
如果受试药物未开展过雄性生育力研究，需要在最合适的种属中评估对雄性生育力的影响。
12）膀胱内给药
如果之前研究的暴露量不能覆盖现有新型制剂，需要在最合适的种属中评估生殖和发育毒性。
13）缓释注射剂或植入制剂
如果受试药物之前未作为缓释制剂开发，但所用辅料成分被作为缓释制剂组分之一使用过，可以仅在最相关种属中开展毒理学研究。比如普通注射剂改为缓释注射剂的情况。
14）鞘内或硬膜外给药
同理，如果受试药物之前未经历过鞘内或硬膜外给药，则建议开展新剂型的两个种属的毒理学研究。如果能充分证明其中一个种属是最敏感的，可以考虑单种属，但要提供充分的证据予以说明，且经过监管机构同意。
如果药物仅开发为硬膜外给药，则既要考虑硬膜外给药，又要考虑鞘内给药，为了评估临床不小心给到鞘内的风险。反过来，如果新剂型临床拟鞘内给药，则无需开展硬膜外给药。
另外，由于鞘内或硬膜外局部高剂量/浓度给药，应考虑开展神经毒性评估，如行为学、中枢神经系统的大体解剖和组织病理学检查。药代动力学部分除考察系统暴露外，还需要对脑脊液浓度进行检测。
15）皮下或肌肉给药
除按照暴露量和给药途经相关要求开展毒理研究外，通常无需开展给药途经特异的额外毒理学评价内容。
16）关节内给药
比如从口服制剂改为关节内给药制剂，为确定关节给药途径的安全性以及药物长期滞留关节引发的作用，可以考虑开展啮齿和非啮齿类动物的毒理研究，并对关节及其周围组织开展广泛的研究，比如组织病理学检查。同时，伴随TK检测。
最后
已上市药物剂型变更的情况非常常见，而且形式和种类非常多样，一是制剂形式比较多，二是剂型变更后还涉及给药途径的变更与否，所以剂型变更相关的非临床研究策略也是有些复杂。再加上目前可以参考的指南比较少，能参考的指南离实操也有距离，因此在碰到类似情况时，不同企业间的理解和策略也会有一定差异。大的原则还是从暴露量、给药途径变更与否、给药途经特定的额外安全性关注点等角度进行考量，最好是能找到与自己拟变更情况类似的文献、申报案例，并建议多与同行交流，或许已经有同行操作过类似案例。如果再保险一些，自然是与监管机构进行沟通交流，获得官方的建议，会更为靠谱。
