摘 要 Abstract
药品监管质量管理规范（GRP）体系标准和流程建设研究，对推进监管业务流程优化，实现全生命周期管理，对标国际、对标产业、对标监管，实现中国式药品监管现代化发展具有重要意义。通过对GRP 体系标准和流程建设的相关问题进行研究，并采用社会网络分析方法（SNA）对省级“十四五”规划的重点任务进行管理体系分析，本文提出国家、省和市县3 级岗位编制GRP 体系标准（8 项管理体系）的建设框架，以及提出数字化监管、属地责任考评、国际互认协议相融合和试点实践等政策性建议。
The construction standards and processes of the Good Regulatory Practice (GRP) are effective in promoting the optimization of regulatory business processes, achieving full life cycle management, benchmarking international practices,industry standards and regulatory resources. It plays a crucial role in achieving Chinese-style modernization development in drug regulation. This study focuses on the relevant issues of GRP standards and process construction, and utilizes the Social Network Analysis (SNA) method to analyze the management system of key tasks in the provincial 14th Five Year Plan. The article proposes a construction framework for GRP standards system (consisting of 8 management systems) at the national, provincial, and city/county levels. Additionally, policy recommendations are provided, including digital supervision, territorial responsibility assessment, integration of international mutual recognition agreements, and demonstration practices.
关键词 Key words
药品监管质量管理规范（GRP）；管理体系；标准和流程；政策性建议
Good Regulatory Practice (GRP); management system; standard and process; policy recommendations
世界卫生组织（WHO） 于2021 年4 月正式发布《药品监管质量管理规范》（GRP），提出九大原则，要求监管体系具有合法性、公平性、一致性、均衡性、灵活性、有效性、高效性、清晰性和透明性，有助于增强政府部门执行力和公信力、提升药品事中事后监管能力、推进医药产业转型升级和推动监管数字化转型。建立和完善我国GRP 体系标准和流程，对提升我国药品监管体系和能力现代化进程具有重要意义。2021 年5 月发布的《WHO医疗产品国家监管体系评估全球基准工具（GBT）》， 提出国家监管体系（RS）、注册和上市许可（MA）、药物警戒（VL） 等9 个板块 268 项指标，也为我国GRP 建设提供制度移植基础。
2019 年修订的《药品管理法》提出“审评、检验、核查、监测与评价”等药品专业技术机构，为药品监管工作提供技术支撑。2021 年5 月，《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》提出了提高技术审评能力、完善检查执法体系、强化监管部门协同、提高检验检测能力、建设国家药物警戒体系等18 项重点任务；2021 年12 月，《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》提出“完善药品安全治理体系”和“积极参与全球药品安全治理”，以及持续深化审评审批制度改革、加强智慧监管体系和能力建设、建立健全药物警戒体系等主要任务，彰显了我国政府对提升国家药品监管能力的决心。GRP 与GMP、GSP、GCP、GVP 等制度框架相并列，为我国药品质量保障制度奠定基础。
1、 我国的GRP 建设与考核概述
GRP 和《医药产品监管互信质量管理规范》（GRelP）是WHO 促进全球监管合作、透明、可靠的国际互认协议内容之一，以凸显成员国药品监管体系的合规和有效。当前，我国已运用WHO 发布的全球基准评估工具（GBT）推进实施了疫苗国家监管体系评估。
1.1 GRP 建设原则和框架概述
依据WHO 提出的GRP建设九大原则和相应建设框架，GRP 体系标准和流程的建设，具有促进产业高质量发展、消除贸易壁垒、优化监管资源配置等重大意义。GRP 建设的目标：一是在于监管部门合作、协调、透明化、信息共享和国际互认等；二是在于消除国际医药市场中的技术性贸易壁垒。基于霍尔三维结构通过时间维、逻辑维、知识维，为解决大型复杂社会系统的规划、组织、管理问题提供了一种系统分析方法。因此，提出基于国家互认协议（ICH、PIC/S、IPRP）、区域一体化规划、国家部际联席会议制度、市场监管（信用、大数据、网格化、“双随机、一公开”）的霍尔三维结构GRP系统框架（图1）：逻辑维（组织协调）、时间维（工作流程）、知识维（专业知识）。
1.2 GRP 合规管理与责任考评
药品监管责任考评是一项全面考量的系统工程，可以从法律法规、监管内容与效果、社会效果与国际化等角度进行评价。公众安全用药和合法权益的保障体系不仅仅是要求医药企业合规，同时需要药品监管体系具备合规性和有效性，二者缺一不可。相对于医药企业的合规管理要求，对药品监管部门的合规性和有效性要求，也将是药品供应保障、安全有效质量可控的不可或缺方面。正如医药产品的合格是建立在检验设备合格基础之上一样，企业质量体系是否合规，也必然是建立在监管部门GRP 合规基础之上。
2、 GRP 体系标准和流程建设现状
GRP 体系标准和流程建设内容，一是对当前药品监管业务流程的优化，二是针对政府监管行为的合规管理。首先，GRP 的体系流程，主要包括国家层面的注册上市、省级层面的生产许可和市县层面的经营许可，即研发、生产和经营环节，并实施监督性抽检、质量体系检查和药品不良反应监测评价等。其次，当前地方药品监管工作已经运用WHO发布的GBT 对疫苗国家监管体系实施评估，且多数地方（核查中心）完成了ISO 质量体系认证评估。
2.1 我国药品监管体系标准和流程建设进程
2.1.1 对标国际与国家监管体系评估工作
根据WHO 疫苗国家监管体系能力建设要求和国家市场体系行动方案， 国家和地方药品监管部门已在推进实施WHO组织的疫苗国家监管体系评估工作， 进一步提升了我国疫苗监管体系和监管能力建设水平（表1）。
2.1.2 GRP 的地方性实践
近年来，部分地方药品监管部门进行了GRP 的地方性实践探索，部分地方药品审核查验中心进行了ISO 9001 质量体系认证工作（表2）。在地方监管体系机构改革和制度变迁方面，2020年11 月沈阳将药品经营许可证、医疗器械经营许可证、食品经营许可证、第二类医疗器械经营备案凭证等许可证合并为一张载明相关行政许可信息的行业综合许可证；山东、广东和北京等省市已经将医疗器械许可、药品许可，甚至是化妆品许可合并为统一行政许可，均在探索城市公共管理一致性的机构改革。
2.2 GRP 体系标准和流程建设的问题
2.2.1 全生命周期管理与分段监管之间矛盾
目前国内药品监管工作主要是采取分段监管方式，并逐步建立“产品主线+ 质量体系”全链条模式推进药品全生命周期管理[1]。国家层面实施中央集权制的产品上市许可，以确立产品审评审批标准的统一权威；但从另一个视角看，却增加了药品分段监管与全生命周期管理之间的矛盾。目前亟需解决的问题，包括职权划分、专业化水平、资源配置和政企风险沟通等方面。基于以上的实践经验和相关问题，提出国家、省、市县三级层面的GRP 体系流程建设方案（ 图2）， 为我国GRP 体系标准编制提供参考。
2.2.2 GRP 体系标准和流程建设的核心问题
当前，市场监管属地化管理中省级对市县级是属地管理模式，市县级对基层市场监管所是垂直管理方式；药品监管归口于市场监管部门，大部分省级药品监管部门组建了稽查局和（或）区域性药品核查中心，强化了药品监管模式中“条”“块”的属地化和垂直化监管相结合的体系和能力（图3）。GRP 体系标准和流程建设中需要适应药品监管业务流程优化和“条”“块”模式重构的要求。首先，协调机制中的国际互认协议、部际联席会议、区域一体化规划、省市级市场监管4 个层级，以及药品监管系统内部协调等发生变化，亟需采用监管体系标准和流程建设推进药品监管工作的规范化和权威性。其次，药品监管的真正意义和价值判断方面，有专家提出GRP 体系标准和流程建设，应是基于提升监管形象和推进产业高质量发展的目标；也有专家提出生物医药产业发展的多部门政策的悖论现象，即生物医药发展的政策合力相互抵消并不能有效发挥的现象。
3、GRP 体系流程分析
采用国家和地方药品监管工作“十四五”主要任务作为GRP体系标准和流程建设的基础，研判和探索适合药品监管体系规范的范本，进而推进药品监管体系能力现代化和产业高质量发展进程，促进国家和地方药品监管体系的合规而有效。
3.1 基于“十四五”规划GRP 体系流程概况
采用“十四五”规划重点任务对GRP 体系流程进行分析，可以最大限度适应省级药品监管部门的GRP 体系建设目标和趋势预判。选择28 个省级“十四五”规划中的主要任务，构建了省市和主要任务的词汇社会网络图，以及主要任务的关键词汇和重要词汇的社会网络图，上海、北京、广东等省市“十四五”规划主要任务聚类为“技术支撑”“社会共治”“智慧监管”和“风险防控”等高频词汇（图4、图5）。根据重点词汇的聚类结果遴选了风险防控、应急管理、监管体系、法规标准、技术支撑、智慧监管、社会共治、人才队伍的8 个重点任务体系，并分别对8 个任务体系做进一步分析，提出业务流程设计和标准建设路径。按照系统工程“硬件”“软件”“斡件（orgware）”分析方法，在这8项管理体系中，技术支撑、人才队伍和监管体系中的组织框架应属于“硬件”，风险防控、法规标准、应急管理和监管体系中的检查、稽查应归口于“软件”制度性安排，“斡件”是协调硬件和软件的技术，可包括社会共治、智慧监管和监管体系中的协调合作等。基于当前省级以下药品监管“块”状属地管理特征，构建协调于“硬件”“软件”的“斡件”，即社会共治、智慧监管等协调合作机制更为重要，是特别有助于当前属地管理所强调的“谁主管，谁负责”行政管理的有效工作流程优化措施之一。
当前，国家药品监管部门是以产品为主线的监管体制，包括检验、监测、审评，需要将上市后药品风险发现机制与上市前审评审批相融合，实现产品全生命周期监管的第一次融合。从风险管理视角看，政务信息公开、投诉举报、舆情监测、药品广告、科普宣传等属于风险沟通，实现二次融合；风险防控、应急管理（处置）和药物警戒属于药品安全风险的预警处置；智慧监管属于技术支撑、信息化数据化应用场景相结合，属于药品安全风险的数据流管理范畴，实现第三次融合。因此，药品安全“十四五”规划中的8 项体系，应从风险管理、风险沟通等方面进行制度设计，以适应《药品管理法》确立的“风险管理、全程管控、社会共治”原则。
3.2 基于市场监管环节的体系流程分析
地方性市场监管实践和相关政策文件，为GRP 体系流程分析提供了可借鉴的制度和经验。2022 年5 月，吉林省市场监督管理厅印发《关于在全省市场监管系统推行“五段式”行政执法模式的指导意见（试行）》，分别为法规宣传、教育引导、告诫说理、行政处罚、监督整改5 个阶段，分步骤渐进式的工作过程；提出普遍适用原则、首违不罚原则、过罚相当原则、自我规范原则的4 项原则，清单化、图标化、手册化、模板化、机制化的“五化”工作机制。
《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》明确“对标国际通行规则”“持续推进监管创新”“提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平”等政策要求，并提出了重点任务，包括法律法规体系、检查执法体系、药物警戒体系、应急管理体系和信息化追溯体系等18 项。
4、 GRP 体系标准编制
根据“ 十四五” 规划中对GRP 体系流程分析结果，确立风险防控、应急管理、法律标准、智慧监管等8 方面体系，进而实施GRP 体系标准编制方案。GRP 体系标准编制应遵循合规性、规范性、适用性和过程原则。GRP 体系标准编制，一方面根据WHO 相关的GRP 体系和GBT工具相关指标，另一方面也需要与ISO 9000 质量体系标准相一致。
4.1 GRP 体系标准编制的制度文件
根据药品监管工作的协调机制，包括国际组织、政府部门、区域一体化、省级药监市场监管4 个层级，以及药品监管系统内部协调机制等制度框架，GRP 体系标准编制的制度文件，包括国际互认协议、部际联席会议、区域一体化规划、省市级市场监管工作制度和内部协调制度文件等（表3）。
GRP 体系标准编制的制度文件，还包括管理体系标准，例如《合规管理体系 要求及使用指南》（GB/T 35770—2022）、《标准编写规则 第11 部分：管理体系标准》（GB/T 20001.11—2022）、《同线同标同质 检验检疫机构监管指南》（RB/T 155—2017）等，以及《“双随机、一公开”监管工作规范》（DB22/T 3218—2021）等技术标准文件（表4）。
4.2 GRP 体系标准编制的省级部门“两品一械”组织结构
2018 年，中共中央印发《深化党和国家机构改革方案》，药品经营销售等行为的监管由市（县）市场监管部门统一承担，各省（自治区、直辖市）形成了“大市场、专药品”的监管新格局[2]。采用社会网络分析方法（SNA）探索了30 个省级药品监管部门“两品一械”组织结构情况，SNA 结果显示：药品注册处、药品生产处、药品流通处，仍为地方药品监管部门的主要业务处室（图6），机构改革制度变迁具有惯性特征；同时，各地药品监管处室名称和职能有所不同，出现“职责异构”现象，增加了企业与政府风险沟通成本。药品注册处、药品生产处、药品流通处和中药民族药处成为省级药品监管部门的重要设置部门，药品经营处机构设置数量明显少于药品生产处、药品注册处（图7）。
4.3 国家、省、市县三级监管岗位职责
当前，地方药品监管工作实行属地化管理方式，并且省级以下药品监管工作归口市场监管部门。因此，采用国家、省、市县三级管理岗位，8 方面管理体系流程，设置GRP 体系流程，实施药品监管体系中的国家、省、市县三级监管岗位“画像”（表5）。
5、 GRP 体系标准和流程建设的政策性建议
国家、省、市县三级的GRP体系标准建设，一是实施WHO、ICH、PIC/S 等GRP 制度移植。二是基于“四个最严”“创新发展”“营商环境”等背景，探索4个协调层级（国际互认、区域一体化、部际联席会议、地方部门间）和监管工作流程等相结合的方式方法。三是采用数字化转型、属地责任落实、多层级协调机制等路径，推进我国药品监管体制机制改革进程。
5.1 全流程全链条的GRP 数字化监管
以药品全生命周期药物警戒体系为全流程全链条GRP 数字化监管的建设主线。构建药品全生命周期药物警戒体系，一方面是以信息化和数字化手段为支撑条件，另一方面是以监管业务流程的规范化和标准化为改造方向，即通过监管规则的流程化和标准化，推动药品监管方式转型升级；将合规而有效的地方药品监管体系，与医药企业合规而高质量发展进行对标和（或）比对，彰显公众的健康和合法权益的政企保障体系是有效和值得信赖的。智慧监管的发展方向是，GRP 流程和标准化是随时间越来越固化，并逐步渗透到信息系统或硬件之中。因此，根据产品上市、质量体系和市场主体分类方法，对国家、省、市县药品监管体制机制进行多维度分析，例如依据产品上市的审评审批、产品检验检测、产品药物警戒/ 不良反应监测的产品数据流，形成监管数字化转型升级核心要素。合规而有效的地方药品监管体系与企业合规而高质量的质量体系相衔接，构建药品安全质量保障体系的区块链，并以智能合约方式，形成全流程全链条的GRP 数字化监管新模式。
5.2 开展GRP 体系标准的属地责任考核评议
当前，我国药品监管体制突出表现为属地市场监管的“块”，属地管理是以管理范围为主要划分标准，要求事发地政府在问题发生时， 首先承担起管理职责并督促问题的后续解决[3]。基于GRP 体系标准的属地责任考评体系，可以包括定期检查、抽查审计、公众评价等方式实施过程监督和结果监督。因此，将GRP 体系标准和流程建设嵌入国家、省、市县三层级的药品监管各层级监管业务之中。强化省、市县两级监管目标的统一性，以GRP 制度文件为依据，强化基层监管行为的合规管理。借鉴GBT，全面评估药品监管能力，找差距、补短板，提升监管效能。探索建立药品安全治理综合评价标准和药品安全治理绩效评价方法，综合应用多形式多维度绩效评价手段，形成以目标为引领、结果为导向、内外部结合的治理效能评价体系，促进药品安全治理效能持续改进。
5.3 GRP 标准与ISO、ICH 协议等相融合
GRP 标准与ISO、ICH 协议等相融合，助力提升药品监管体系对标国际、对标产业、对标监管资源的有效性。一是GRP为ISO 9001 质量管理体系（GB/T 19001）、为药品监管的流程和标准化工作提供了指南。二是GRP 体系标准编制，可以借鉴ICH、PIC/S 等国际互认文件指南中的具体技术要求与指引，如ICH 指南中质量评价、PIC/S 中监管环境等内容，均可纳入GRP体系标准与流程规范。三是GRP标准与ICH、PIC/S 指南的紧密融合，有利于不同国家和地区之间的国际互认与协作。GRP 体系标准和流程建设，建议国家、省、市县三级管理岗位，8 方面管理体系流程，设置GRP 体系流程，实施三级岗位“画像”；在GRP体系标准的框架结构上，兼收并蓄ISO 质量体系、WHO 互认协议、ICH 互认协议等， 与ISO、ICH、PIC/S 等国际互认协议等相融合，适应政府部门机构改革、职能转变和数字化转型等制度变迁进程中的客观要求。
5.4 GRP 体系标准与流程优化的试点实践
医药科技创新活动与新业态、新模式的出现，以及医药产品结构和治理结构的复杂性问题，迫切需要药品监管流程优化和技术专业化分工的不断深入。GRP 是药品监管工作“条”转为“块”进程中监管体系标准化的有效实践活动。调研中，有专家建议通过GRP 体系试点实践工作，积累GRP 体系流程与标准化模式的实施经验，采用地方标准、国家标准或者国际互认标准等形式，将GRP 体系标准和流程有效固化下来，以验证地方药品监管体系的合规性和有效性，形成政府企业两者均合规的公众安全用药和合法权益保障体系；并采用智慧平台和监管区块链新模式推广应用GRP 体系标准与流程，助力提升国家和地方药品监管工作的高质量发展和监管合规有效性。
引用本文
胡骏.我国药品监管质量管理规范（GRP）体系标准和流程建设研究[J].中国食品药品监管,2023(9):80-89.
