背景与概述
随着兽药品质源于生物利用度的理念深入人心，人们深刻的认识到，兽药品质不再是检测出来的，而是源于理念设计出来的。虽然从目前以及未来很长一段时间来看，《中华人民共和国兽药典》相关质量标准仍然是监管部门监控兽药质量、保障养殖户用药安全最直接有效的工具之一，但是怎样建立既能辨别药品真伪、纯度，又能反映其内在品质的质量标准，一直是药物研发者和监督者持续研究和共同关注的问题。
溶出（dissolution)及释放(release)是药物制剂研究与开发过程中重要的药剂学特性参数，既是评价药物制剂质量的内在指标，也是制剂质量控制的重要手段。
意义作用
评价原料药（API）的理化性质；
指导处方筛选和优化工艺；
评价批间一致性；
比较仿制药与原研或已上市品种；
评价制剂稳定性，确定货架期；
评价放大和上市后变更；
预测体内制剂行为；
生物等效性豁免（已建立IVIVC的制剂）。
溶出度（Dissolution rate）
在规定的条件下，药物活性成分从固体制剂中溶出的速率与程度。溶出度是片剂、胶囊剂、颗粒剂等速释型固体制剂（如泰洛辛TM）质量评价的重要指标。
溶出过程包括两个连续的阶段
首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成扩散层；
然后在对流作用下进入溶液主体内。
固体制剂的溶出速度主要受扩散层的扩散控制，可用 Nernst-Brunner 方程表示：
注释：
D为溶质在溶出介质中的扩散系数，
S为溶质的表面积
V为溶出介质的体积
h为扩散层的厚度
Cs为溶质的溶解度
C为t时间时溶液中溶质的浓度
k=D/h 溶出速率常数
影响药物溶出速度的因素
1）固体的粒径和表面积；
2）温度；
3）溶出介质的性质；
4）溶出介质的体积；
5）扩散系数；
6）扩散层的厚度。
《中国兽药典》规定制剂的溶出度结果判定标准为一定时间内的累积溶出量不低于规定标准。
释放度（Release rate）
释放度系指药物在规定条件下从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓释（如替诺欣TM）、控释、迟释制剂中释放的速度和程度。
药物以分子、结晶或微粒形式分散在各种载体材料中，或药物被包括在聚合物膜内。
缓控释制剂的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压和离子交换等，因此影响其释放的因素也根据其释药原理的不同而不同，除释放温度、释放介质、搅拌速度等释放条件对药物释放产生影响外，还有以下因素：
（1）盐类类型和药物粒子大小
（2）聚合物的分子量、黏度和致孔剂
（3）膜的渗透性能和聚合物的吸水膨胀性能
缓释制剂的释放度评价应从释药曲线图中至少选出3个取样点，第一点为释放开始0.5~2小时，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察药物释放是否完全。
溶出实验装置
兽药典中收载的溶出装置有桨法、篮法、小杯法、往复筒法和流通池法等。
其中最常用的2 种溶出装置是桨法和篮法，其原理是基于搅拌或旋转强制介质产生对流使药物溶出。
往复筒法类似崩解仪，其运动方式更接近人体胃肠道蠕动，且可存放不同pH 值的介质，能较好地模拟人体内生理环境，对于难溶的脂质制剂体内外相关性较好。
往复筒法溶出装置示意图
在流通池法中样品时刻暴露在新鲜的溶出介质中，因此在溶出试验的全过程中都可以保持漏槽条件，适合小剂量、难溶性口服固体制剂。
流通池法溶出装置示意图
科学与技术
药物的体外溶出和体内的PK究竟是一种什么样的逻辑关系呢？
有时体外溶出曲线与体内PK具有较好的相关性，有时体外的溶出与体内的相关性较差。在通常情况下，体外溶出实验仍对制剂开发具有较大的指导价值。
因此，建立一个具有生物相关性的溶出度方法至关重要。
为了更好模拟进食后小肠内的环境，Kalantzi 等在研究进食后胃液组成的基础上采用牛奶等设计了模拟进食后胃液的介质(FeSSGF)。
Marques 等考虑了缓冲容量、胆汁盐、胰液、表面张力、渗透压和肠液体积对药物溶出崩解的影响，设计了模拟空腹状态下肠液的介质(FaSSIF)。并经后续研究者改良，更加接近胃肠道环境。
FaSSGF 、FeSSGF 、FaSSIF 、FaSSIF-V2、FeSSIF、FeSSIF-V2的组成见下表：
随着人们对胃肠道生理参数研究加深以及对生物相关性溶出介质预测要求提高，Jantratid 等提出了“快照介质(snapshot media)”。
这类介质能更好地反映进食后早期、中期、后期胃肠道生理环境的不同。肠液成分见表2，胃液成分见表3。
生物相关性计算机模拟技术
在充分研究药物口服吸收过程的基础上发展而来的计算机模拟技术可模拟药物体内释放、吸收、代谢等情况，结合体外释放曲线，建立体内外相关性模型，可用于判断溶出度方法是否具有生物相关性，为药物研发与药品质量评价提供了新方法、新思路。
GastroPlusTM 软件
GastroPlusTM是一款用于预测药物口服吸收速度和程度的软件。
它采用高级房室吸收模型，可用于模拟API(药物活性成分)及其制剂在动物和人体的溶出和吸收过程。
DDDPlus
(DoseDisintegration and DissolutionPlus)
DDDPlus 软件是用于模拟药物体外崩解与溶出的软件。
该软件可模拟药物在不同溶出条件中的溶出行为。软件内设有90 多种溶出介质及常用的5 种溶出方法，可自定义溶出方法，用于评估不同溶出条件对体外溶出曲线的影响，为建立具有生物相关性的溶出度方法节省溶出度实验时间与成本。
小结
在兽药研发过程中，一个药物会涉及许多溶出方法，但定入质量标准的溶出度方法一般仅为一种，因此怎样选择溶出度方法并制定合适的限度要求是需要研究者进行大量论证研究的。因为最终用于上市后产品日常监测的仅是最终制定的溶出度质量标准而非溶出曲线或其他。
