摘 要 / Abstract
目的 ：对牙膏不良反应监测面临的挑战进行全面的分析，并提出相应对策与建议，以期为牙膏不良反应监测体系的建设提供借鉴与参考。方法 ：分析我国牙膏不良反应上报工作中面临的挑战及原因。结果 ：我国牙膏不良反应监测面临的挑战包括：监管层面需完善管理体系建设、医疗机构层面重视不够或经验不足、生产经营层面重功效宣传轻不良反应监测、社会公众层面对不良反应的认知不足，针对上述挑战提出了对策与建议。结论：各级监管部门应强化不良反应监测理念，完善监测体系建设，鼓励公众、监测机构、牙膏生产企业、医疗机构、消费者协会、媒体等多方共同参与，保障公众口腔健康。
Objective: This paper aims to comprehensively analyze the challenges faced by the adverse reaction monitoring of toothpastes and put forward corresponding countermeasures and suggestions, thus providing reference for the construction of the adverse reaction monitoring system of toothpastes. Methods: This paper analyzed the challenges and reasons faced in the reporting of adverse drug reactions of toothpastes in China. Results: The challenges faced by the adverse reaction monitoring of toothpaste in China include: the need to improve the construction of the management system at the regulatory level, the lack of attention or experience at the level of medical institutions, the stress on efficacy publicity rather than the adverse reaction monitoring at the production and operation level, and the lack of awareness of adverse reactions at the social public level.Countermeasures and suggestions were put forward to address the above challenges. Conclusion: The regulatory authorities at all levels should strengthen the concept of adverse reaction monitoring, improve the construction of the monitoring system.The public, monitoring institutions, toothpaste manufacturers, medical institutions, consumer associations, media and other parties are encouraged to participate together and create a good atmosphere for safe social governance of toothpaste.
关 键 词 / Key words
牙膏；不良反应；监测；对策
toothpaste; adverse reactions; monitor; countermeasure
牙膏是最常使用的日化用品之一。相关研究表明，每人每天需使用牙膏1.7～2.2克，即每百万人口每年需消耗牙膏620～800吨[1-4]。2020年我国牙膏产量约70亿支（以100克/支统计），成为世界上最大的牙膏生产国、消费国和出口国。为保障公众安全使用牙膏，截至2020年牙膏行业已出台78部标准，产品质量合格率连续18年在96%以上[5]。虽然牙膏上市前监管较为规范，但上市后监管尚存在不足。随着国内外牙膏使用相关不良反应案例[6-7]报道的出现，国家加强了对牙膏使用可能存在的安全隐患的关注，并逐步完善监管体系。2020年6月《化妆品监督管理条例》发布，第七十七条指出牙膏参照普通化妆品规定进行管理[8];2020年11月发布《牙膏监督管理办法（征求意见稿）》，明确了牙膏监管的基本原则和要求[9];2021年1月《关于公开征求<牙膏备案资料规范>法规文件意见的函》发布，介绍了用户注册、产品备案、配方管理、产品标准、销售包装、功效宣称、功效评价、检验管理等方面的具体内容[10];2022年4月《市场监管总局关于印发2022年立法工作计划的通知》将《牙膏监督管理办法》列入2022年立法工作计划[11]。在牙膏监管工作中，不良反应监测作为产品上市后重要的监管途径，其体系的建设与完善对于维护公众口腔健康和消费权益至关重要。因此，本文就牙膏不良反应监测实践中面临的挑战及对策进行探讨分析，以期为牙膏不良反应监测工作提供借鉴与参考。
1、牙膏不良反应相关定义
1.1 牙膏定义
2018年实施的国家标准GB/T 8372-2017《牙膏》中指出，牙膏是由摩擦剂、保湿剂、增稠剂、发泡剂、芳香剂、水和其他添加剂（含用于改善口腔健康状况的功效成分）为主要原料混合组成的膏状物质；《牙膏监督管理办法（征求意见稿）》中指出牙膏是以摩擦的方式用于人体牙齿表面及周围组织，以清洁、美化及保护为目的的固体或半固体制剂[9]。牙膏内容物主要成分包括天然碳酸钙、二水磷酸氢钙、二氧化硅、山梨糖醇、甘油、丙二醇、月桂醇硫酸酯钠、羧甲基纤维素钠、黄原胶、羟丙基瓜儿胶等；包装主要成分为铝塑复合软管、全塑复合软管等[12]。相关研究中，将牙膏按照普通牙膏和功效型牙膏进行了分类，普通牙膏主要增强刷牙时的摩擦力，帮助去除食物残屑、软垢和牙菌斑，有助于消除或减轻口腔异味，清新口气；功效型牙膏是在牙膏中加入相关的化学物质或活性功效成分，如氟化物、中药成分、控制牙石和抗牙本质敏感的化学成分等，使牙膏具有防龋、减少牙菌斑、抗牙本质敏感和抑制牙石形成等功效，可预防或减轻某些口腔疾病及症状、促进口腔健康[13]。
1.2 牙膏不良反应
目前尚未有针对牙膏不良反应的明确定义，鉴于大部分国家和地区都将牙膏划入化妆品管理范畴，因此可参照化妆品不良反应理解。欧盟将“化妆品不良反应”解释为在正常或合理的使用下，化妆品对人体造成的负面反应[14]。我国将“化妆品不良反应”定义为正常使用化妆品所引起的皮肤及其附属器官的病变，以及人体局部或者全身性的损害[8]。不包括生产、职业性接触化妆品及其原料所引起的病变或使用假冒伪劣产品所引起的不良反应[15]。结合化妆品不良反应国内外定义和牙膏不良反应的特点，笔者认为可以将牙膏不良反应理解为正常使用牙膏所引起的口腔黏膜、皮肤及其附属器官的病变，以及人体局部或者全身性的损害。
2、牙膏不良反应监测工作面临的挑战
2.1 监管层面：需完善管理体系建设
《化妆品监督管理条例》明确了将牙膏纳入化妆品监管体系，2022年发布了《化妆品不良反应监测管理办法》[16]旨在规范化妆品不良反应监测工作。在化妆品不良反应监测中，上报主体包括化妆品注册人、备案人，受托生产企业，化妆品经营者，医疗机构等。目前，化妆品不良反应信息收集主要来自于指定的“监测机构及监测哨点”，这些机构多为经国家药品监管部门认定，具备分析评价化妆品不良反应能力、承担报告和监测职责的医疗机构等。监测机构按“化妆品不良反应报告表”要求填写对应信息，经市、省、国家三级化妆品不良反应监测机构逐级上报[15,17-18]。在化妆品不良反应监测的实际工作中，牙膏与化妆品在不良反应的表现、诊断与临床处置等诸多方面存在差异，监管过程中建议进行区分有利于提升监管工作的靶向性。例如，国家化妆品不良反应监测系统中《化妆品不良反应报告表》填报内容与牙膏不良反应填报内容适配性存在不足，在上报时容易出现信息不匹配、信息缺失等情况，可能导致信息无法溯源，一定程度影响了上报质量和监测效果。
2.2 医疗机构层面：重视不够或经验不足
医疗机构对牙膏不良反应监测工作的重视度不够，可能存在依赖某些科室或某些医生完成监测，无法保证上报的及时性和准确性。有些临床医生认为牙膏不良反应不属于诊疗业务范围，未予以充分的关注；有些临床医生则是由于临床经验或专业知识的局限，诊疗时不能及时准确判别牙膏不良反应，导致误诊、漏诊、漏报。同时，由于符合牙膏不良反应监测工作实际的技术标准，如牙膏不良反应报告表、牙膏不良反应的分类及判断标准等尚未发布，且缺少针对牙膏成分的斑贴试验检测试剂盒等，制约着牙膏不良反应监测工作的开展，在临床实践中更不利于医生进行快速识别和上报。
2.3 生产经营层面：重功效宣传轻不良反应监测
随着人们生活水平的提高和对口腔健康需求的增加，清洁防龋类的牙膏已不能满足市场需求。牙膏生产经营企业通过自主研发或进口等多种方式推出不同功效的牙膏产品，如美白、抗敏等，满足公众对不同功效牙膏需求的同时获得更多的市场份额，但不同功效的牙膏其成分及功能是否符合相关要求，尚缺乏权威机构的验证。因此，牙膏生产经营企业在功效宣称上“做文章”，部分宣称甚至与药品、医疗器械的界限模糊。而在牙膏不良反应监测方面，由于牙膏配方和生产工艺相对简单，总体安全风险相对较低，加之担心不良反应上报会影响企业发展，鲜有企业关注牙膏的不良反应及对消费者健康的影响，缺乏监测主体责任意识，轻视牙膏不良反应监测。
2.4 社会公众层面：对不良反应的认知不足
牙膏作为最常用的日化用品之一，生产企业高度重视其上市前的安全性评价，以保障产品质量。但上市后面对庞大的消费者群体，尽管上市前的临床试验未发现不良反应，由于个体差异的存在，牙膏中某些功效成分如二氯化锡等依然可引起部分消费者不同程度的不良反应。笔者通过回顾性选取2021年1～11月本院口腔黏膜科就诊患者进行统计，发现诊断为过敏性口炎及接触性口腔炎的初诊患者253例，其中121例可能与牙膏相关。牙膏不良反应主要诊断为牙膏接触性口炎，可分为接触性口炎及牙膏成分刺激引起的反应，临床表现包括唇内侧黏膜、颊黏膜、牙龈、舌背舌缘等部位充血、水肿、糜烂。临床诊疗中，患者往往对牙膏不良反应缺乏认知，不了解口腔黏膜的病变来源与牙膏相关，无法准确地提供牙膏购买时间与途径、牙膏品牌、功效、生产企业、生产批号等监测上报信息。
3、完善牙膏不良反应监测工作的对策探讨
3.1 建立完善针对牙膏不良反应的监管体系
我国化妆品安全性的监管正在由上市前把关向上市后监测转移，以期达到两者平衡，形成完整的监管链条，保障公众用妆安全。因此，牙膏上市后不良反应监测具有重要意义。鉴于上述挑战，笔者建议完善针对牙膏不良反应的监测体系，具体工作包括：(1)完善牙膏不良反应监测系统，在化妆品不良反应监测系统中将牙膏不良反应报告栏单独列出，并形成规范的《牙膏不良反应报告表》添加至系统中，便于监测机构长期开展相关工作。(2)加强牙膏不良反应报告收集能力，强化宣传引导，为报告人提供在线、邮件、电话等多种上报途径，并在官方网站提供详细的信息指导报告人填报。(3)健全牙膏不良反应标准体系，出台牙膏不良反应诊断国家标准，明确关联性评价和术语集，促进信息数据的准确采集和统计分析。(4)制定牙膏不良反应监测配套制度和措施，在政策上给予支持和鼓励，有效推动监测机构和哨点机构开展相关工作。
3.2 加强医疗机构牙膏不良反应监测管理
医疗机构是牙膏不良反应监测上报的主要单位，具有专业优势，是报告收集的重要渠道。因此，医疗机构应加强对牙膏不良反应监测工作的重视程度，制定相应的制度，明确工作内容与职责，提高监测机构内对牙膏不良反应的认识，强化培训以推动工作开展。北京大学口腔医学院口腔医疗器械检验中心作为第二批国家药监局化妆品风险监测工作组成员单位[19]、全国牙膏不良反应监测技术专家组主任委员单位[20]，肩负着助力国家形成完善的牙膏不良反应监测体系的重要任务。本院高度重视相关工作，采取了一系列措施推动工作开展，具体包括：(1)制定本院牙膏不良反应监测管理办法和工作方案，建立领导小组和工作小组，明确本院牙膏不良反应监测管理职责、培训方案等内容。(2)在本院举行牙膏不良反应监测培训会，邀请监管部门、监测部门及医疗机构相关专家授课，强化各级医师对监测工作重要性的认识。(3)建立牙膏不良反应监测上报工作群，便于沟通交流，答疑释惑。凭借本院的技术优势，协助相关部门起草《牙膏接触性口炎诊断标准及处理原则》等技术文件，助力监测体系的完善；同时针对牙膏中可能引起过敏的成分与相关企业合作完成了2款斑贴试验试剂盒的研发，以帮助临床医师快速诊断和明确变应原。上述措施具有一定的参考价值，不同监测机构可根据自身实际情况采取相应的管理措施完善监测工作，也可鼓励和培训口腔专科医院、设有口腔科的二级以上医疗机构开展牙膏不良反应报告收集和报告工作。
3.3 落实企业牙膏不良反应监测主体责任
根据《牙膏监督管理办法（征求意见稿）》起草说明[9]，牙膏产品监管将落实五大原则：坚持以人民健康为中心、突出重点、突出问题导向、尊重牙膏本身监管规律、坚持稳中求进。其中，坚持以人民健康为中心原则，要求严格落实“四个最严”要求，牙膏原料、产品必须注册、备案，备案牙膏必须通过检验，其他功效型牙膏必须通过功效评价等，以切实维护公众健康权益。《化妆品监督管理条例》[8]第五十二条规定“化妆品注册人、备案人应当监测其上市销售化妆品的不良反应，及时开展评价，按照国务院药品监督管理部门的规定向化妆品不良反应监测机构报告。”因此，建议可通过加强法规宣贯等方式，提升牙膏生产经营者不良反应的收集和报告意识，并依法依规对未履行不良反应监测义务的主体进行处罚，保证牙膏生产经营企业在上市前安全性评价和上市后不良反应监测中落实质量安全主体责任。未经过功效验证的产品，不得宣称具有其他功效，不得使用医疗用语、虚假宣传或夸大宣传。强化企业对产品不良反应的重视程度，将不良反应监测工作纳入企业管理体系，推动牙膏行业高质量发展，保障公众口腔健康。
3.4 提升社会公众对牙膏不良反应的认知
相关部门针对牙膏的使用发布过多篇科普文章，例如《牙膏不能治疗疾病》《牙膏不是“促长牙”、“补牙洞”的神器》等[21-22]，旨在提高公众对牙膏功效等方面的认识。因此，建议各级监管部门应积极开展主题活动，设计使用统一的宣传材料，形成协同效应。医疗机构可凭借专业知识开展宣传，例如北京大学口腔医院曾在相关媒体和公众号发布的科普文章《注意，牙膏也会过敏》[23]《牙膏：隐藏在你身边的过敏原》等；山东省各个监测试点单位也在属地发布过多次相关宣传信息[24]。通过新闻媒体、微信公众号等多种途径扩大宣传范围，加强公众对牙膏不良反应的认识度，使其能够关注日常使用牙膏中产生的不良反应，知晓上报途径，强化上报意识，做到及时上报，并且能够准确提供产品品牌、生产企业、生产批号等必要的监测信息。通过多层面多渠道开展宣传，努力提升社会各界对牙膏不良反应的认知，能够更好地完善我国牙膏不良反应监管体系建设。
4、展 望
目前，我国人均年消费牙膏量为3.8标准支，如将每人每天两次刷牙率提高到80%，则人均年消费牙膏量可达到5.5标准支，全国牙膏总生产量可达到100万吨[5]。面对巨大的消费市场，为保障牙膏的安全使用，应建立和完善以监管部门为主导，各相关单位积极参与的不良反应监管体系。笔者建议可参照化妆品不良反应监测多年积累的经验，通过发布行业标准，健全功效评价体系，强化不良反应监测理念，完善监测技术手段，鼓励公众、监管部门、监测机构、牙膏生产经营企业、医疗机构、消费者协会、媒体等多方共同参与，营造牙膏安全社会共治的良好氛围[25]。
引用本文
张琳,华红,徐明明*,单艳华,林红,魏攀,刘洋,韩建民,王婉,何汶秀.我国牙膏不良反应监测面临的挑战与对策探析[J].中国食品药品监管,2023(3):58-63.
