本文导读
作为一种非侵入给药方式，鼻腔给药具有快速起效、使用方便、依从性高、无首过效应、不良反应较小、黏膜免疫等诸多优点，且提供了鼻脑递送途径，鼻用制剂日益成为研发热点，以着力解决未被满足的临床需求。但是，因鼻腔结构和生理学上的特殊性，鼻用制剂的开发和评价还存在诸多挑战。
鼻是哺乳类动物的重要身体器官，可发挥呼吸、嗅觉、辅助发声、清洁、湿温暖空气等重要作用，但是以鼻腔为给药途径的药物制剂还不多。与胃肠道、皮肤、静脉注射等其他给药途径相比，鼻腔通道提供的身体表面积很小，给药剂量有限，但是作为一种非侵入给药方式，鼻腔给药具有快速起效、使用方便、依从性高、无首过效应、不良反应较小、黏膜免疫等优点，特别是近年来公共卫生事件突发，如导致新型冠状病毒感染的SARS-CoV-2病毒主要就是通过鼻腔进入人体，利用鼻腔作为药物吸收部位的制剂研究受到越来越多的关注。很多药品如局部麻醉剂、抗菌药物、抗组胺药、支气管扩张剂、降钙素、皮质类固醇、减充血剂、止痛药等都可经鼻给药，主要以软膏、喷雾剂、粉剂、凝胶和滴剂等剂型为主。
鼻腔还提供了鼻脑递送途径。鼻脑递送是一种很有发展前景的给药途径，药物直接通过鼻腔输送到大脑，绕过血脑屏障，潜在地避免了药物全身吸收时可能发生的不良反应，可用于治疗多种中枢神经系统疾病，如抑郁症、癫痫、偏头痛、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病和脑肿瘤等。近年来，随着新型辅料、制剂技术、给药装置、评价方法的不断发展与突破，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了一系列鼻喷雾剂如地西泮、双氢麦角胺、艾斯氯胺酮、纳洛酮等用于治疗急性癫痫、偏头痛、抑郁症、阿片类药物过量等，进一步促进了鼻用制剂的发展。此外，鼻用疫苗能在人体黏膜表面诱导产生黏膜免疫，在病毒入侵人体的“门户”上构建防线，弥补了传统肌注型疫苗诱导黏膜免疫方面的不足，在应对突发公共卫生事件等方面具有重要潜力。而且，治疗慢性疾病如糖尿病、生长缺陷、骨质疏松症、生育治疗和子宫内膜异位症的药物也可以通过鼻腔给药。
鼻用制剂具有广阔临床应用前景，激发业界不断加大研发投入，积极布局新药研发和仿制药开发。鼻用制剂如鼻喷剂作为药械组合产品，在药品开发时，需要对处方、容器密封系统、给药装置、生产、质量控制、稳定性、非临床和临床试验设计等方面进行综合考虑。因此，鼻用制剂发展还面临诸多挑战。
1. 鼻腔药物递送
鼻腔的结构决定了药物的吸收和转运，鼻黏膜血液供应充足，是药物吸收的理想场所，血液循环越好，药物就越容易被吸收，但分子量大、脂溶性强、电离程度高的药物则无法穿透黏膜，最终会被免疫系统降解。
鼻黏膜中存在多种酶会对药物的稳定性产生影响，如鼻黏膜中的氨基肽酶和蛋白酶会降解肽类或蛋白质的药物。此外，鼻腔内还存在丝氨酸等内肽酶以及单肽酶等外肽酶，这些肽类可以和免疫球蛋白如IgS结合成分子量更大的复合物导致药物无法穿透鼻黏膜而生物利用度降低。
鼻黏膜纤毛清除是对抗异物的主要防御机制，鼻涕每10~15 min更新1次，在纤毛的带动下以5~6 mm·min-1的速度流过鼻腔，用于清除鼻子中的异物和病原体。因此，经鼻应用的药物停留时间非常有限，留给鼻腔吸收的时间更为有限。但鼻黏膜纤毛清除在鼻腔的不同区域是不同的，如鼻腔的前部纤毛较少，与鼻腔的后部相比，药物在鼻腔前部可以保持更长的时间。一些外部的因素也会改变鼻黏膜纤毛清除，如空气污染、香烟等会导致鼻黏膜纤毛清除降低，炎症或刺激会导致鼻黏膜肿胀、瘙痒、打喷嚏，也会导致药物吸收减少。
2. 处方和工艺研究
为促进鼻用制剂的吸收，增加作用时间，鼻用制剂处方和工艺研究时往往需要考虑添加吸收促进剂、生物黏附剂、免疫佐剂、酶抑制剂等辅料辅助药物吸收和沉积。尽管目前在鼻用制剂处方和工艺中已有一些策略促进药物的吸收，增加作用时间，但已开发上市用于鼻腔给药的辅料还非常有限，且大多数用于小分子药物，而对于蛋白质、核酸、疫苗等大分子鼻用制剂的辅料研究较少。在鼻用制剂开发中，不仅要考虑药物本身的安全性，还要考虑辅料的安全性。吸收促进剂的促吸收机制往往也是其毒性反应的机制，如胆酸盐、磷脂等可损伤鼻黏膜，产生灼烧感、疼痛等。溶血磷脂酰胆碱在低浓度时毒性不大，但>1%可破坏黏液层的结构，引起充血等局部刺激，导致鼻纤毛不可逆性损害。皂苷类促进剂对鼻黏膜有很强的刺激性，还有严重的溶血现象。辅料的安全性对鼻用制剂的开发是一个重要挑战。
3. 给药装置
作为复杂药械组合产品，鼻用制剂如鼻喷剂需要依靠一定的给药装置如喷雾装置、气雾装置才能达到作用部位。鼻喷装置通常由鼻喷雾触发器、定量阀和药液瓶三部分构成，分别起到雾化、定量递送和储存药液的作用。作为药械组合产品，鼻喷装置既承载着药品包装容器功能，又承载着药物输送功能，与制剂部分组合在一起形成鼻喷制剂产品，是药品不可分割的重要组成部分，直接关系到药品的质量、疗效、安全性及使用便利性。
目前，中国鼻喷剂给药装置上，面临国产替代与监管考量等方面的挑战。近年来，中国给药装置领域的国产化替代进程加速，但与国外产品相比仍存在较大差距，目前鼻喷剂的核心组件定量阀仍以进口产品或采用进口技术为主。同时，中国对于药械组合产品的定义和分类还有待进一步明确，对于鼻喷装置管理要求，是按照直接接触的药包材管理、登记还是按照医疗器械来注册、登记，还存在不同的意见。根据《第一类医疗器械产品目录》中给药器(鼻腔给药器)的描述，非无菌提供的鼻腔给药器、吸入给药器按照第一类医疗器械管理；而根据欧盟《医疗器械管理条例》(Medical Device Regulation，MDR)的要求，对于影响药品安全性、有效性的鼻喷剂类装置按照IIb类进行管理。
4. 质量研究
FDA早在2002年、2003年分别发布的鼻用相关制剂行业指南中就对此方面的研究进行了明确，中国直至2023年9月28日才发布化学药品仿制药混悬型鼻用喷雾剂药学研究技术指导原则(征求意见稿)，对相关项目与方法进行了要求。
目前鼻用喷雾剂的关键质量属性包括性状、鉴别、pH值、黏度(如适用)、渗透压摩尔浓度、有关物质(异构体)、元素杂质、致突变杂质、药物粒度分布(如适用)、微生物限度、含量测定、每喷主药含量、雾滴分布、递送剂量均一性、装量、小颗粒/雾滴中的药物、喷雾模式、喷雾形态、启喷和再启喷、溶出度等。哪些项目需列入放行标准及货架期标准，需基于品种特性、风险特性及行业发展情况进行综合考虑。此外，为达到更好的治疗效果，鼻用制剂往往使用渗透促进剂、黏附剂等辅料改善药物在鼻腔目标部位的吸收，且近年来随着技术的发展，鼻用制剂的研发中也引入了纳米颗粒等技术以提高载药量和靶向性，这些辅料和新技术均对产品质量控制及稳定性和释放性能产生影响，增加质量控制的复杂性。
5. 非临床评价
不同种属动物的鼻腔结构差异大，给鼻用制剂的非临床评价带来不小的挑战。比如，啮齿类动物大鼠、小鼠、豚鼠和兔会厌与软腭紧贴，只能通过鼻腔呼吸；啮齿类动物鼻甲比较复杂，表面积与鼻腔容积的比例约为灵长类的5倍，嗅觉更强；灵长类鼻腔结构主要行使呼吸功能，嗅觉功能较啮齿类差；人的鼻腔面积约150 cm2，嗅觉区占鼻腔面积10%，大鼠占50%等。有时需要对动物进行手术操作，以模拟人类鼻腔特点或疾病模型，并采取合适的给药方式。开发人员需结合药物性质、给药器械、给药部位进行综合考虑和试验设计，科学确定动物的选择、疾病动物模型、给药途径、剂量选择、观察指标与评价。
6. 等效性评价
对于全身作用的药物，血液循环中药物浓度反映了药物吸收的速度和程度，这是评价生物等效性(bioequivalence，BE)的基础。然而，局部作用的药物直接在作用部位发挥其治疗作用，局部递送与血药浓度相关性不强，因此传统的药动学(pharmacokinetics，PK)方法不适用于此类药物的BE测定。此外，鼻气雾剂、鼻喷雾剂等剂型需要靠设备对药物进行雾化，产品性能还取决于制剂和递送设备之间的相互作用，而且，鼻腔解剖结构和生理特征的个体差异大，因此，局部作用鼻用制剂的BE评价是一项非常具有挑战性的任务。目前，国际上主要监管机构要求某些鼻用制剂仿制药如糖皮质激素类，在定性(Q1)和定量(Q2)上与参比制剂一致的基础上，还需开展PK和/或以比较临床终点(comparative clinical endpoint，CCEP)为终点的体内研究，需要花费大量的研究时间和成本，成为制约鼻用制剂仿制药开发的重要因素。寻求合适的BE评价方法作为进行CCEP 研究的替代方案，是鼻用制剂监管科学研究的重要方向之一。
7. 临床试验
鼻用制剂临床试验所面临的挑战：一是安全性问题。鼻械用药涉及直接进入鼻腔，因此需要确保药物的安全性。一些药物可能引起鼻腔刺激、过敏反应或其他不良反应，因此需要进行充分的安全性评估。二是药物输送问题。鼻械用药需要确保药物能够有效地输送到目标区域，如鼻腔上部或下部。然而，鼻腔的解剖结构复杂，药物的输送可能受到鼻腔阻力、黏膜吸附等因素的影响，因此需要进行药物输送的研究和优化。三是药效评估问题。鼻械用药的药效评估相对复杂。由于鼻腔黏膜的吸收能力较低，药物在鼻腔内的停留时间有限，因此需要开展药物在鼻腔内的PK研究，以确定药物的吸收速度和生物利用度。此外，药物在鼻腔内的分布和转运也需要进行研究。四是临床实施问题。由于鼻腔的解剖结构和个体差异，鼻械用药的临床试验实施可能存在一些困难。例如，如何选择适合的病例纳入试验，如何保证药物的稳定性和一致性等问题都需要仔细考虑。
8. 专栏概况
《中国现代应用药学》本期“鼻用制剂研究”专栏，来自监管机构、科研院所、医疗机构、企事业单位的研究人员集中展现了目前国内外鼻用制剂研发进展、政策法规、指导原则及监管考量，旨在为业界和监管机构提供相关参考，以期推进鼻用制剂创新发展，促进鼻用制剂监管科学研究，满足临床需要。监管科学方面，廖萍、葛渊源、龚前飞等分别对FDA鼻用制剂监管科学研究进展、FDA鼻用制剂相关个药指导原则、以药为主的药械组合产品发展现状、鼻脑递送给药装置技术要点等进行了综述和分析，并提出监管考量；药剂方面，马琳莎、方笑语、吕航等对鼻用生物制品研究进展、FDA已批准鼻用制剂所用辅料、助悬剂用量对糠酸氟替卡松鼻喷剂喷雾特性的影响进行了研究；非临床研究方面，耿颖、张明、王宇、谭立伟等分别从统计学的角度对局部作用的鼻用喷雾剂/气雾剂的生物等效性评价及其统计学应用进行了研究，对鼻腔给药NMFGF1双水相纳米粒改善血管性痴呆小鼠认知功能障碍、吸入类药物临床前研究中鼻组织脱钙技术优化、和鼻腔给药人体吸收的细胞模型方法学进行了研究或综述；临床研究方面，张皖晋、杨丽、郑淇文、饶志方等对中国鼻用喷雾剂注册临床试验、鼻脑递送给药治疗神经系统疾病进行了综述，分析了FDA批准鼻脑给药途径相关制剂的说明书，对艾斯氯胺酮鼻腔喷雾剂治疗难治性抑郁症安全性进行了meta分析。
鼻腔给药市场前景广阔，技术壁垒高，容易孵化高附加值的产业，适合创新分子实体的制剂开发以提升竞争门槛，或改良现有药物的递送方式以满足新的临床需求，或通过制剂和装置的仿制以打破原有市场的垄断。在这一过程中，许多监管科学问题需要监管部门与业界合作加以解决。例如，复杂的给药装置研究，优化处方、工艺促进药物吸收，建立非临床评价模型，开展质量研究以评价产品质量，科学且经济地评价仿制药物与原研药物质量与疗效的一致性等。“鼻用制剂”专栏应运而生，希望通过加强学术交流，促进监管科学研究与合作，更好地指导科学监管、加速技术进步，推进鼻用制剂产业高质量发展。制
来源：廖萍,曹萌,张景辰,陈桂良.经鼻给药的机遇与挑战[J].中国现代应用药学,2023,40(20):2761-2765.
