PLLA、PCL等可生物降解的胶原刺激材料的安全性及有效性已经临床试验及多年临床实践充分证实，其优点在于可长期诱导胶原蛋白和结缔组织的新生，在起到局部填充塑形作用的同时逐渐且持续地改善皮肤的弹性、细致度和紧实度。但其存在着注射层次局限、技术难度较高、造价相对较高等缺点，这可能是目前此类注射产品未在临床中广泛应用、取代透明质酸等传统填充物的原因。
此类产品注射后早期并发症包括局部疼痛、红肿、淤斑、瘙痒等，大多可在采用冰敷等对症治疗后自行好转；少数患者出现感染或过敏反应，需视具体情况行抗感染、抗组胺等治疗；与其他面部填充物注射治疗一样，血管栓塞及软组织坏死是其最为严重的早期并发症之一，曾有文献报道患者在眶周注射PLLA后出现眼动脉栓塞、失明、面部溃疡等严重并发症，因而我国上市的产品均不建议或禁止应用于眶周及眉间区域的注射填充。注射后远期并发症包括皮下硬结、色素沉着、肉芽肿等，其中最常见的是皮下硬结形成，可发生在注射后2个月至6年。为防止注射过浅而产生皮下硬结，术者在操作时应将微粒注入真皮下至骨膜上层次，同时不应将此类制剂用于眶周及口唇部等皮下脂肪较少部位。此外，有学者认为术后皮下硬结亦可能与微球未充分复溶、在注射液内分布不均有关。因此，对于冻干制剂，在注射前应使用足量溶媒充分、足时复溶，注射时即抽即用，确保注射液内微球悬浮均匀、一致，可能有助于降低术后皮下硬结的发生率。
为减少术后并发症发生，术者在治疗前应充分对患者进行个体化的评估，确定注射的部位及注射方法。我国上市的产品均分别对鼻唇沟皱纹填充给出了不同的建议注射剂量，但具体用量应视不同患者的个体情况、治疗需要及术中情况酌情增减。每次注射前均应进行回抽操作，避免误将填充物注入血管，同时边退针边注射。术者在注射过程中应密切观察患者是否出现视力异常、疼痛等不适，局部皮肤是否出现变白等异常，以便及时停止注射并采取对应抢救性治疗措施。注射后，还应对治疗区域进行轻柔、规律按摩，以使填充物分布均匀、与周围组织融合一致。
因此，NMPA要求注册人应在相关产品上市后开展上市后随访研究，关注长期安全性，提供主要评价指标、样本量等设计相关要素确立依据，同时积极进行不良事件收集工作，重点关注结节、肉芽肿、炎症反应、栓塞等。在延续注册时，按照要求提供上市后随访研究方案、报告及不良事件相关信息。
CMDE进一步规范和明确审评要点
值得一提的是，2023年12月13日，CMDE对外发布《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则（征求意见稿）》）。其中，《指导原则（征求意见稿）》提出，安全性评价指标应包括，基本生命体征、注射前和注射后各有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等，对中远期注射部位周围组织的影响、填充材料移位堆积情况。对于降解时间较长或不可降解等材料，还需关注填充材料游离风险（包括位移风险和材料碎片游离导致的栓塞风险）。
注射填充过程存在非主观性注射到血管内的风险，虽然发生率很低，但其造成的不良事件可能是严重且永久性的，包括视觉异常和失明。因此，建议申请人主动监测受试者是否发生视觉障碍（包括但不限于视力丧失、视力模糊、双重视觉、眼部或周围区域疼痛、视野中的盲点或阴影、眼球运动困难等）。对于已出现视觉障碍的受试者需进一步观察对神经系统的影响（如中枢神经系统并发症）。
除此之外，安全性评价指标还需要包括对不良事件的观察，可能包括：
1）注射反应：如进针处渗血、轻度肿胀、瘀斑和疼痛等；
2）过敏反应（包括速发性和迟发性）：早期表现为红斑、丘疹、荨麻症、血管性水肿、过敏性休克等；远期表现为迟发性红斑和炎性肉芽；
3）感染：包括内源性病原体被激活或外界病原体侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞导致皮肤供血障碍继发的感染等；表现为局部红、肿、热、痛，皮温升高，肿胀，甚至脓肿形成，少数患者可出现全身性反应；
4）丁达尔现象：在皮肤较薄部位注射较多的透明质酸或注射层次偏浅，引起局部皮肤在光线照时下呈现蓝色；
5）结节和条索状隆起（注射总量过多或者注射层次过浅所致）；
6）肉芽肿反应：表现为注射部位出现皮肤红斑、肿胀、变色和皮下结节；
7）血管栓塞：常见栓塞部位为面部浅层血管，也可发生眼动脉及其分支，甚至颅内动脉的栓塞，可导致组织坏死、失明甚至危及生命；
8）其他：如注射过浅过快阻碍真皮血管网血流可导致皮肤发白，注射过深造成填充不足，注射后毛细血管扩张、局部刺激引起的红、肿及感觉异常等迟发性炎症反应。
临床试验安全性评价指标的观察时间应结合产品材料学特性和产品预期降解时间进行设计。观察时间点应至少包括短期安全性评价时间点（如注射后1周或2周）、治疗过程中安全性评价时间点及中远期安全性评价时间点。
建议收集受试者在注射后14天内的局部反应日志。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），应从补充注射之日起开始计算观察时间点。建议对于降解时间较长或不降解的产品，安全性评价终点应设计为产品达到降解稳态（如1年），并在后续的临床使用过程中继续系统观察产品的远期安全性。
与此同时，结合申报产品的临床评价资料，说明书的制定时还需提供临床所有可能产生的并发症及副作用信息，宜包括但不限于：硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎症反应、形成瘢痕、皮肤侵蚀、坏死、皮肤色素沉着、植入物移位或膨出、结节、肉芽肿、形成针眼、不对称、未达到预期纠正效果、过敏、发生丁达尔现象等，包括因注射不当而可能发生的血液循环障碍、面部神经损伤、晕厥、视力障碍（如失明等）等严重并发症，甚至死亡。对于临床试验中涉及的禁忌证或注意事项需在说明书中给予提示。
