药品开发过程是一个探索性、工艺和标准逐渐建立的过程，具有一定程度的灵活性、不稳定性，甚至于不可预见性的特点。
研发质量体系是药品生命周期转生产前的阶段（项目立项、项目开题、处方/工艺开发、小中试研究、分析方法学验证等实验室开发阶段）的质量管理，其核心是最大限度的降低研发过程中可能存在的风险，确保高效、灵活地达成研发目标，包括科学性、规范性、真实性。GMP的核心是最大限度的降低药品生产过程中可能存在的风险（混淆、差错、污染、交叉污染）。研发质量体系需要参照GMP，又不能照搬GMP：过度管理会影响研发工作的灵活性，管理不足又会导致研发行为失控。
与GMP体系不同，研发质量体系内的部分流程和管理制度，会随着研发进程的不同有所区别和侧重，如不同阶段的“偏差”：配液工艺步骤中，发现"原料未完全溶解”：（1）工艺研究阶段：发现异常，初步判断是否操作原因，制定下一步研究计划，在实验记录中说明;（2）工艺确认阶段：发现异常，判断是否操作原因，确认工艺是否经过确认，制定纠偏措施或补充研究计划，详细记录;（3）验证后阶段：按照GMP体系，采用专用的偏差流程表格，启动详细的原因调查与分析，纠正与预防措施。
从实际执行过程中讲，由于研发QA，是相对于高校学科培养而言，是一个新生的岗位，对于研发的项目运行特点和受控要求的理解要求较高。研发型的QA和生产型的QA，在一些企业里会有一些管理理念上的混淆，没有明确区分，甚至一些理解不够深刻的管理人员会照搬GMP来管理研发，久而久之，研发的痛点会越来越明显，即把研发管死了，把“创新的可能性”大门给关掉了。当下的企业或多或少的都有这样一些“症状”，今天我们来聊聊，如何在受控的前提下，做好研发的质量体系建设。
1、制度化、流程化、模块化、模板化
研发QA是研发质量体系的“执法者”，要做到“有法可依、有法必依”，更不能沦为所谓权力之下的“人管人”。研发QA管理的依据，从流程上讲，是落到书面上的受控生效的、经培训的制度、流程，当制度或流程不适用了，可以进行升版或优化；从科学性上讲，这些制度和流程的制定，需要基于行业要求，如NMPA/CDE（或其附属机构）以及国际同行业发布的各种指南或业内常规采用的各种准则。
2、科学管控、基于风险
法规指南是建立一切制度化、流程化（SMP）等管理要求的制定依据，做研发QA首先要知法规、懂法规，然后才能去践行。
为了解决研发过程中的“灵活性”问题，就必须深知合规性的底线以及质量风险的底线。
（1）合规性的底线
可以用“ALCOA+”原则来概括，即：可归因性（Attributable），易读性（Legible），同时性（Contemporaneous），原始性（Original）， 准确性（Accurate），完整性（Complete），一致性（Consistent），持久性（Enduring），可获得性（Available When Needed）。
（2）质量风险的底线
需要基于法规指南对CMC研究的要求，以及通过科学设计试验得出工艺耐用性的研究结果以及设计空间/操作空间/控制空间的建立，是否会造成OOS的结果，是否会对CQAs造成影响角度来考虑，评估操作或变更的可行性。如果更深远一些，需要基于患者角度，从药品安全性的角度，评估是否会对药品安全性造成影响。
研发质量体系一方面是服务于产品开发，另外也是为了顺利通过国家局和客户的审计。审计的原则和底线也是来源于科学性，这里的科学性包含了两层含义，一层是上述提到的各国行业内的法规指南，另外一层是由于法规指南没有覆盖到的时候，采用的基于风险评估的行业经验准则。
总结多个项目的审计和核查，笔者建议质量体系的建设按照“SMP＞SOP＞现场文件执行”的思路来建立，也算是从审计需求反观质量体系建立的要求。
3、相似性原则
药品研发的过程是一个工艺开发批量逐级放大的过程，质量控制策略迭代升级的过程。因此，小试研究过程中，需要模拟工艺放大过程中，考虑可能出现的问题（如生产原理、风险评估获得的放大效应等），在试验方案设计的时候，考虑到上述问题解决的方案设计。
研发质量体系的内容既要不同于GMP，又要不断的向GMP靠近：越接近于生产，质量体系的管理上，就越接近于生产GMP。
4、研发质量体系建立要点
下面从模块角度讲，笔者对体系建立要点进行总结。
4.1 基本要求
（1）设置独立的质量管理部门或专员；
（2）资源配置：包括足够的人员、场地、仪器、文件与记录体系；
（3）研发全过程记录的要求；
（4）科学性审核机制；
（5）诚信管理：数据真实性、可靠性的保证。
4.2 组织架构与人员管理
（1）独立的合规保障部门或专员、工艺开发部门、质量研究部门、注册部门；
（2）培训体系的建立：岗位职责/任职资质与岗位培训清单，要培训的内容包括：专业技能、法规要求。
4.3 研究场所与设备仪器管理：
（1）实验条件或储存条件的符合：如温湿度、洁净度等要求，不论到那一阶段，物料都应存放于满足储存条件的区域；功能区齐全：物料存放、试剂存放、样品存放、特殊物品存放；
（2）与试验或检验相匹配的仪器、设备：研发试验用设备或仪器可能要求更高，如温度控制精度、如误差范围；与所要研究的产品工艺与质量要求密切相关，结合要研究的参数选择设备或仪器，如真空干燥与普通干燥；
（3）维保、清洁、计量校准、确认验证的要求：维保：保持设备状态良好；清洁：保证实验结果准确；计量与确认验证：保证参数、数据准确。
（4）设备标识与使用日志管理：标识：降低差错风险；使用日志：用于追溯。
（5）物料管理：起始物料、溶试剂、原料药、辅料、包装材料；试剂、参比制剂、标准品及对照品；
4.4 物料管理基本要求
（1）真实性要求：建立物料台账，保证供应商、来源、消耗与剩余等物料信息的可追溯性，同时物料消耗要与二级台账吻合；
（2）合规性要求：场所条件应满足储存条件要求；
（3）制定科学、适用的质量标准；
（4）标识要求：名称、批号、厂家、效期、储存条件；
（5）试制样品管理：工艺研究、小中试确认、非临床研究等相关的药品研发过程所制备的样品；
4.5 文档管理
（1）文件的起草、审核、批准管理：基于组织框架、岗位职责建立审核权限分级；
（2）原始记录的受控管理：满足数据完整性要求；
在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料；真实、及时、准确、完整；字迹清晰、易读，不易擦除；防止漏记和随意涂改；不得伪造、编造数据；专用、格式统一；页码与编号管理；
（3）计算机化系统与电子数据的管理：数据完整性要求，审计追踪，权限分级；
（4）研发档案管理：归档、借阅、复制等情况的管理；保密管理；储存期；注意归档及时性。
4.6 项目管理
（1）研究方案的管理：遵循“质量源于设计”的理念，对研发不同阶段的内容进行合规性、科学性、全面化的规划文件拟定，制定项目开发计划/项目开发计划流程（SMP）及对应流程中需要建立的标准操作细则（SOP）以及附件中关联的受控文件模版；
（2）项目进度关注项目开发的进度、成本、质量：质量管理体系的第一要义是“受控”，尽管项目开发过程不确定性较大，为了尽可能又好又快的推动产品开发上市，作为研发质量体系的一部分，这三部分的内容应基于行业经验进行合理周期规划、成本预估、质量管控。没有规矩不成方圆，不确定性跟受控没有必然的矛盾。
成本是商业化的可行性前提，项目开发过程中，应拟定企业内控的成本核算表，以质量和成本为目标，对项目开发方案进行定制化的制定。
（3）沟通管理：沟通是研发过程中，占据成本极高的一部分内容。公司应建立可靠的沟通方式，尽量避免或减少间接沟通。间接沟通中，呈现出来的数据都应该至少保证是可靠的，工艺开发的数据应客观的呈现了方案的结果，质量研究的结果也应该保证分析检测的可靠性。这是研发项目开发效率的保证。这方面需要提高员工的认知和技能，通过模块操作的规范化培训与考核对于管理能够起到一定帮助，但也不是绝对，还需要密切的项目跟进的加持；
（4）实验过程的受控管理：基于研发人员水平的良莠不一，研发质量体系的SMP、SOP应尽可能覆盖到实验的方方面面。如SMP中规定，先方案后试验，方案模版应做到受控。原始记录模版应受控，对于记录范围模块和验收要求应有明确要求，对于目的和结论、结果解析数据等尽可能的做到受控。形式上受控程度越高，数据合规性和效能也就会得到更好的保障。
原始记录的数据核对应定期进行复核，如按周计；原始记录的管理，在整本完成撰写、审核后，及时归档；异常数据的及时发现与原因分析和改进措施：首先应在实验员无法解决的情况下，及时客观的反馈出来上报，由项目管理人员协助调查原因，以面对面的形式进行沟通讨论，制定后续优化改进或确认方案，进而跟进后续结果。
4.7 需要归档的记录
原始实验记录、实验设备使用记录、实验异常或失败记录、实验变更记录、研发相关文献及法律法规、支持申报资料等。
4.8 质量管理：
4.8.1 研发质量研究的管理
（1）与GMP的QC要求基本一致：都是保证分析检测结果的准确性，数据完整性要求基本一致；
（2）方法开发阶段具有特殊性：工艺开发前期的数据，可以使用未经验证的分析方法进行检测。伴随着工艺开发过程，分析方法应该转生产放大前完成验证和转移；
（3）注意对于不合格结果的结论判定原则不同：实验室研发过程中，没有确定的质量标准，产生的不合格结果，更多的是基于风险分析，尚属于开发的内容，可以按照异常数据处理，不适用于OOS或偏差的管理；
4.8.2 研发风险管理
风险管理贯穿药品整个生命周期，风险评估往往挑战“常规做法”。研发过程是QTPP/CQAs/CPP的确定过程，风险评估是基于事实的科学分析，是为其保驾护航的最重要的工具。
4.8.3 研发偏差的管理
研发过程中，如分析方法学验证的过程，重点关注：（1）真实性、准确性、科学性的偏差；（2）对于不同偏差事件的风险接受标准不同，发现没有完全按照试验方案执行的偏差；（3）发现记录被篡改的偏差；（4）研发需要考虑"实验失败”的管理。
4.8.4 审核与审计管理
（1）日常报告的审核：试验方案、报告的审核；试验实施过程的审核；
（2）年度体系内审：年度质量体系的内审方案、整改、报告。
4.8.5 委托研究的管理
研发阶段委托生产、委托检验的情况较多，应建立程序规定具体职责和流程， 避免混乱和差错。关键物料/产品生产的CMO、CDMO，以及产品放行、稳定性研究测试的第三方实验室，基于风险管理原则，应签署质量协议，必要时进行现场审计。
