摘要
目的：研究国内外关于试验用药品的相关法规和文献，分析相关问题和解决办法。方法：从中国知网、万方、维普等数据库，检索临床试验用药品相关文献，按照试验流程，分析试验各方如申办者/合同研究组织、研究者、药物临床试验机构、伦理审查委员会等职责和问题。结果：药物临床试验质量体系建设是临床试验质量保证的重要内容，从试验用药品生产、运输、使用、药物安全性等环节进行阐述，现已得到较全面的研究成果。结论：通过分析研究临床试验用药品管理流程中的政策和法规，提出相关问题和解决办法，有利于提高试验用药品管理质量，保护受试者权益和安全，保证试验顺利开展，并有重要的借鉴学习作用。
为规范临床试验管理，国家药品监督管理局（以下简称国家药监局）和国家卫生健康委员会发布的2020年版《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）第十一条规定，试验用药品指用于临床试验的试验药物、对照药品。其中，第十七条、二十一条、三十六条、三十九条、四十四条、四十五条、四十七条、五十条、五十九条、六十四条、六十八条等条款涉及试验用药品使用、管理、安全性事件等方面，表明试验用药品的管理是临床试验的重要部分，直接影响临床试验数据和结果的科学性、真实性和可靠性，对试验能否成功、能否有利于保护受试者权益和安全发挥关键作用。2018年美国医院药剂师学会（American Society of Hospital Pharmacists，ASHP）颁布《临床试验药品管理指南》[1]，提出了临床试验药房、合作研究小组、制药厂家等临床试验用药品的标准管理方法，包括临床试验用药品的接收、清点、储存、准备、分配和最终处置，以确保符合相关法规。本文将从试验用药品生产、运输、使用、药物安全性等方面进行阐述，全面探讨试验用药品全流程管理。
一、 试验用药品生产环节
《药物临床试验质量管理规范》第八条规定，试验药物的制备应当符合临床试验用药品生产质量管理相关要求。目前，我国有2种临床试验用药品生产模式，一是申请人自行生产，另一种为申请人委托合同生产机构（Contract ManufactureOrganization，CMO）生产。无论采取何种生产方式，上市许可持有人及生产研发企业均有义务保证试验用药品的质量，确保相关原辅料采购、生产、包装、保管、运输、使用、管理环节文件的科学性、真实性和可追溯性[2-3]。借鉴欧洲药品管理局（European MedicinesAgency，EMA）和美国食品药品管理局（Food andDrug Administration，FDA）的监督管理措施，发现临床试验用药品与上市销售药品在生产管理方面有明显差异，具体详见表1。国家药监局出台了相应的制度规范，例如《临床试验用药物生产质量管理规范（征求意见稿）》（2018年7月）、《<药品生产质量管理规范>临床试验用药品附录（征求意见稿）》（2022年1月）、《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（征求意见稿）》（2022年9月）、《药品共线生产质量风险管理指南》（2023年3月），用以加强生产监管，有利于提高试验用药品生产质量，夯实药物临床试验的基础[4-5]。FDA要求生产过程应遵循书面生产和工艺控制操作规程，保留足以重复生产过程的记录、中止该生产方法的解释、操作规程和工艺变更原因。EMA指出，临床试验用药品一般按每个受试者单独包装，应做必要的物料平衡计算。
二、 试验用药品运输环节
《药物临床试验质量管理规范》第四十四条、四十五条，《<药品生产质量管理规范>临床试验用药品附录（征求意见稿）》第十五条、二十九条、三十八条、三十九条、四十二条等法规，对临床试验用药品的运输储存提出了要求。医药物流行业按配送模式分为大型物流企业成立的医药物流公司（例如京东、顺丰）、冷链药品物流公司（例如中集冷云、松冷）、物流企业兼做药品储存配送公司（例如天津大田、西安乐畅），按业务覆盖面分类为全国性、区域性、小型物流企业。药品运输中的监控系统通过移动通信网络实现实时远程监控，包括实时跟踪、预警温度、预警电量等，并按照国家相关要求记录数据并保存。当药物到达药物临床试验机构后，药品管理员及申办者/合同研究组织（Contract Research Organization，CRO）人员需要保存运输过程中的资料，核对账务相符，信息无错误，温度记录应以电子化形式导出并打印归档，经手人签字确认[6]。
三、 医疗机构试验用药品使用和管理环节
3.1 试验用药品管理模式
《药物临床试验机构管理规定》（2019年版）第五条规定，药物临床试验机构需要具有独立的工作场所、临床试验用药房、资料室，以及必要的设备设施。我国试验用药品管理模式有3种[7-9]，①独立的临床试验用药房：GCP药师专职负责试验用药品的使用和管理，专业化管理能节省人力物力，管理过程更严谨、更规范，有利于各方监管。临床试验用药房需要按功能进行分区，包括接收区、发药区、储存区、回收区、不合格区等。药房应具有避光、防火、防盗、防潮、防虫、防鼠等措施，配备可独立控制的中央空调和专用的除湿机，带锁冷藏冰箱、阴凉柜和药柜，有报警系统的自动记录温湿度设备。②机构监管下的临床试验用药房：住院或门诊药房设立临床试验用药品取药窗口，兼职药师对GCP认识不够专业，也不利于机构全程实时进行质量控制。③机构监管下的专业科室管理模式：专业科室药品管理员负责试验用药品的领取、保存、分发、回收工作，非专业人员对GCP法规制度和标准操作规程不熟悉，容易引起药品管理不规范，记录不完整、不及时，给试验用药品管理带来隐患[10]。1982年美国提出了临床试验药物服务（Investigational Drug Service，IDS）的概念，在美国各大医学中心提供 IDS 服务，协助临床试验用药品的应用及管理，有2种模式：医院药事部门下属临床试验药房和独立的临床试验药房。国际化多中心的IDS，通过设立独立的临床试验药房，使用专业知识和基础设施来支持国际化多中心试验[11]。
3.2 相关人员职责
药品管理员需熟悉试验用药品的性质、作用及安全性，负责药品接收、储存、发放、回收和退回/销毁试验用药品以及用药交代、用药咨询，注意受试者隐私保护，做好相关记录。研究者需熟悉临床试验方案及研究者手册，严格按照试验方案开具试验用药品，不得挪作他用，密切关注受试者用药后不良反应和体征，检查异常值，准确判断试验用药品不良反应/不良事件相关性，及时处理、报告、随访安全性事件。受试者需了解试验方案和试验用药品，正确使用试验用药品，认真填写受试者日记卡，向研究者和药品管理员及时反馈发生的任何不良反应/不良事件，按约定进行随访，未经研究者同意不随便使用其他药品，如确需，及时告诉研究者[2]。临床研究协调员需了解试验方案和研究者手册，协助药品管理员接收、发放和回收药物，随访时，告知受试者要携带剩余药品和用药记录，及时发现受试者用药后的异常情况，协助沟通申办者、CRO、临床试验机构、伦理委员会，协助提交方案违背。
3.3 试验用药品使用流程
药物临床试验机构药品使用流程主要包括接收、储存、分发、回收与退回、销毁等环节，试验用药品管理也包括辅助药品的管理，例如电解质类药物、造影剂、麻醉药、抗肿瘤药、细胞因子类药物等23种类药品[12]。药品接收：申办者/CRO按储存要求托运/运送试验用药品至药物临床试验机构，药品管理员对试验用药品的包装标识、温湿度记录、药检报告、相关记录文件进行检查，认真核对药物名称、数量、编号、生产日期、有效期、临床试验专用标识（例如标明“临床试验专用”“临床试验备用药物”）。药品储存：药品管理员按研究者手册要求储存药品，不同试验项目的药品要分类分区存放。每工作日进行药房温湿度记录，填写“温湿度记录表”，注意观察冰箱、冷藏箱温湿度数据，若发现异常，查找原因，解决问题，提交方案违背。药品分发：药品管理员仔细审核研究者开具的临床试验用处方，核对药品名称、编号、数量、规格、使用方法等药品信息和姓名、性别、诊断、筛选号、随机号等受试者信息，填写“试验用药品登记表”，交代药品使用、回收和运输注意事项，做好记录并签名。药品回收与退回：受试者将剩余试验用药品及空包装交给研究者，后者核对后交给药品管理员，要仔细核对回收药品名称、规格、数量，评估受试者依从性，做好回收登记。回收药品需放置回收药品用冰箱、冷藏箱、药柜中，不得与未发放的药品混淆。将回收药品退回申办者时，要与申办者/CRO公司人员核对相关信息，做好登记。药品销毁：试验用药品的销毁流程一般由申办者执行，如果由药物临床试验机构销毁，需获得申办者的书面委托，条件允许的话，请申办方人员在场，销毁的流程、程序、方式获得申办方认可。销毁过程应当完整记录，确保可以溯源[13-14]。
3.4 试验用药品使用过程相关的问题
试验用药品贯穿于临床试验立项审核、启动培训，及药品接收、储存、发放、回收及退回环节，需要相关人员严格把控每个环节，减少相关问题的发生，有利于临床试验质量的提升[15]，具体见表2。
谢江川[16]报告的药物临床试验质控报告中，涉及试验用药品使用方面的方案违背60条，占总方案违背（258条）的23.26%。临床试验中，避免方案违背、减少严重的/重大的方案违背的发生，是保护受试者权益和安全，保证药物临床试验科学可靠的关键环节，申办者、CRO、研究者、临床试验机构及伦理委员会需要进行全过程参与[17]。GCP 药房管理模式对临床试验的质量起着积极的推动作用，优化管理流程，专职药师全链条的药物管理，建立完整的管理体系，从药品的接收、发放及回收，到用药监护及指导，再到药物质控，避免重大方案违背（Protocol Violation）和减少方案偏离（Protocol Deviation）的发生，药师充分加入临床试验研究者的队伍中，增强了药品管理的质量，有利于提高临床试验质量，保障受试者权益和安全，保证药物临床结果的科学、真实和可靠。
四、 试验用药品安全性问题
药物安全性管理是临床试验的重要组成部分，药物临床试验各方需严格遵守药物临床试验法律法规，结合现代信息技术及合理的软件硬件，梳理药品安全隐患，疏通沟通环节，制定药品安全性管理制度和措施，及时排查、发现、报告、随访安全性事件，保护受试者权益和安全[18]。国家药监局组织制定了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》《E2B（R2）安全性消息处理和个例安全性报告技术规范》《药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答（1.0版）》《个例安全性报告E2B（R3）区域实施指南》等文件，明确了我国药物临床试验期间安全性信息报告相关要求与具体细则。可疑且非预期严重不良反应（Suspicious and Unexpected SeriousAdverse Reactions，SUSAR）个例报告中存在的问题大致分为，报告不完整（例如未填写临床试验受理号、重要元素字段信息空缺等）、报告不准确（例如药物名称不准确、对于严重性程度的判定结果不准确等）、报告不及时（例如未按规定时限快速报告）、报告错误（例如未破盲而按照SUSAR进行报告等）[19-20]。在临床试验中，应重视对试验药物的安全性管理，确保受试者有效使用药物，防止某些不安全因素的产生。所以，医疗机构应制定实施良好策略来提升工作质量，配备相关安全管理人员、完善质控管理体系以及制定安全管理制度等，从而使试验用药品的安全性能够真正得到保证，最终推动临床试验的持续健康发展，同时也是实现我国医疗行业更为长远的发展和不断进步的重要环节。随着国家出台越来越多的法规和指导文件，申办者需要制定整套的药物临床试验流程管理和质量管理文件，临床试验参与单位与人员需要严格履职。医疗机构需制修订完善的药物临床试验制度、标准操作规程、应急预案、伦理委员会章程及文件，尤其要及时修订试验用药品的管理文件，需加强临床试验培训，提高GCP药房软硬件建设，加强监查质控，促进试验用药品全流程规范管理，提高临床试验科学性和真实性，保护受试者权益和安全。
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