本文精选质量分析控制相关问题与难点上半部分，以飨读者。质量分析控制中常见的关健词有GMP、晶型、杂质、致突变杂质、方法、稳定性、溶出、变更和效期等。
质量分析控制相关问题
问题1:申报IND时，对GMP批次的要求是什么？
答：GMP批次是不是必须申报？刚才我们老师已经讲过，就是申报IND时，临床实行的是默认许可60天，大家能够预计到临床默认许可的时间，所以建议申报GMP批次，但不是必须。
为什么会这样建议？我们认为这是一个安全性的风险考量。
我们发现，有一些申报案例如注射类无菌制剂，IND申报中只有安全性批次，无GMP批次，然后审评员打电话问申请人，你们的临床样品打算在哪儿生产？申请人回复说，我们计划在某某地方生产。
结果我们一查，这家工厂从来没有做过无菌制剂的剂型，就是说该无菌制剂是第一次在这家工厂生产，而且这家工厂生产的样品从来没有在临床上使用过。就是说，你选择的这家工厂可以没有生产过上市的制型，但退而求其次，至少这家工厂应该生产过临床使用过的样品。
在这种情况下，我们会要求这个产地在生产开展临床实验样品之前，要完成必要的无菌验证。所以这个要求看似是一个GMP的要求， 其实后面反映出的是安全性的问题。所以建议类似的IND尽量提供GMP批次。
问题2:对于申报IND阶段晶型的研究是怎么考虑的？
答：刚才史老师和赵老师都讲到了，新药二期进三期，以及申报NDA的时候，都提到了对于晶型的要求。然而在报一期临床时，晶型的要求是什么？
实话实说，不管是国外IND还是国内的IND申报，药学研究是随着临床实验的推进逐步完善的。
我们看到很多研究在申报一期时， 可能晶型研究做的确实不足够。申请人认为目前可能只有一种晶型，实际上随着临床的推进，发现是有多种晶型。在这个阶段，建议通过工艺来保证安全性批次和临床批次的晶型是一致的。
我们并没有要求在申报IND时，申请人一定要研究出来药物有十几种或二十几种晶型。我们知道，苏州或者上海有专门做晶型研究的公司。咱们很多这个企业花钱要去做这个研究。就是说，晶型研究中做了非常多的晶型，比如说很多的溶剂化合物，有很多的无水物。
做了很多种晶型研究，但是我们审评员在二期进三期或者NDA时，最关注的一定是结合工艺，结合药物剂型，结合储藏条件，看看哪些可能会导致晶型改变，并且这个晶型是我们要控制的，该晶型会我们特别关注。比如溶剂化物，在原料药的精制过程中，根本不会接触到这个溶剂。你说我有多少种溶剂化物，你做完研究放在那儿即可，我知道就行。
但是我们在沟通的时候，我们重点关注的是，比如说那个可能涉及到制剂生产过程中有水的环境，或者涉及无定型转晶型的。因为无定型是不太稳定的形式，我们重点会关注这些研究。IND时，我们只会要求保持一个相对稳定的晶型就够了。
问题3: IND申请时，递交一个月的稳定性数据，是否充许？
答：这个问题刚才有提到，很多企业也有同样的问题，我们提供一批的稳定性数据及一个月的加速稳定性数据，报IND是否可以？
原则性的建议是：提供一批的代表性稳定性数据肯定是没有问题的。申报前安全性批次肯定会有。另外开发批次的稳定性数据也可以用于支持，这个研发批次不一定是中试以上，或者不一定是有完整的一、二、三、六月的这种研究数据，但研究批次有一个月、三个月、六个月检测这数据，这些仍可以作为支持性数据。因此我们建议至少提供一批代表性批次。
第二，根据具体的产品来看，对于不稳定的产品，申请人可能自已也没有把握。但如果盲目追求IND申报，赶时间递交资料，其实你这个产品的稳定性风险是比较大的。提交上来后，我们看到这个产品特别不稳定，这个时候已经过了2个月或3个月，我们会联系申请人，补充更多的稳定性数据。看看这个产品稳定性如何，是否没有安全性风险。
再补充一下，关注稳定性，其实是关注产品的安全性风险。稳定性数据是用来支持临床实验的阶段。现在国内的很多IND申报后，会有从I期完成后直接进三期。所以要动态的看稳定性数据。
一般说申报注册时可以使用一批，在早期，一些与它工艺类似的样品的稳定性都会有考察。因为申请人做了一个临床实验，做的时候就一批，如果这个样品到了后续考察发现不稳定，杂质增加还特别多，到时申请人自已也会纠结这个方面的工作是否充足。所以说技术上要求是一批，但如有支持性的批次，或者小试的批次的稳定性数据。申请人需结合实际产品的情况评估一下稳定性研究需求。
问题4:第一，申报IND时，化学合成的反应步骤，有没用明确的要求？第二，申报IND时，对基因毒性杂质包括亚硝胺杂质的要求是不是明确的？
答：IND阶段是一个探索性研究，对合成步骤数没有明确要求。但申请人在评估时，比如采用了短的合成步骤，选择的起始物料有多个手性中心或者引入的毒性杂质比较多，或者是起始物料的含量比较低，杂质的含量比较高，这个时候虽然起始物料不要求过多的研究，但由于步骤短，起始物料带入的杂质对这个品种的风险是非常高的，背后考量的问题还是安全性问题。
第二个问题，关于致突变杂质和亚硝胺杂质，这几年关注度非常高，也有一些指导原则。我们在初期设计的时候，有些步骤会产生亚硝胺的风险，尽量的早点规避比较好。如果是生产过程中有亚硝胺产生的话，建议还是要进行控制。
另外，在IND临床开始前，对于致突变杂质做的不太够，我们会同时要求临床实验启动前完成的这些评估与研究，也就是说致突变杂质研究控制是在启动临床实验前完成。这个是要保证受试者的安全性。
关于亚硝胺杂质，除了国内发布的一个亚杂胺杂质的技术要求，我们建议大家在二期进三期和NDA的时候，看看那个技术要求的后面有一些参考法规的索引，包括EMA的指南。
记得我们以前有一个是二期进三期的沟通交流案例，原料药的结构与国外有一个类似的例子。我们知道工艺的设计完全可以避免亚硝胺，但是申请人可能是由于一些成本的原因，采用了国外的路线。记得当时我们的评审意见非常明确，只要能够避免，那应当避免。当然，申请人说这个我们可以去控制。我们的建议是能避免就避免，而不是去控制。
问题5:请问在IND时是否能直接用原料药来做毒理试验？
答：这个问题可以通过沟通交流的途径和药理毒理部讨论一下，因为对于我们来说，需要药理毒理评估暴露的风险。
问题6:在指导原则上，对于晚期肿瘤药品，它的杂质如是代谢产物，可以制定更高充许的限度。但是法规上并没有明确制定多少限度，请问老师怎么解读这个法规？
答：对晚期肿瘤药物中的杂质，按照ICH S9，可以按一般杂质来控制致突变杂质。申请人也应基于工艺中对于这类杂质的清除能力，建议更加严格的进行控制。刚才也提到，对晚期肿瘤的药物，在临床实验期间也开展了其他的不是晚期肿瘤适应症的临床实验。申请人需要重新按照ICH M7的控制策略来对潜在潜在致突变杂质进行控制。
同时补充到，不仅仅是晚期肿瘤药品，对于一般的适应症药物，属于代谢物杂质的限度也可以放宽。限度略放宽，但是也不能放宽的很多。为什么？因为有一个药品质量的控制，不能说控制杂质到10%。最后整个制剂的含量不符合通常的一些认知。所以只是说可能比其他的不是代谢物的杂质可以放宽，还是要结合制剂质量控制的要求去做应该要做的控制。
问题7:我们是一个放射性的药物，在二期进三期，提供关键批次的药学研究数据，因为我们涉及到上百批次，能否提供一个批次范围？
答：这个问题非常好。我们很高兴看到国家局发布了鼓励放射性药物研究的一个工作意见，其中提到对于有临床价值的放射性创新药会给予更多的优惠政策。确实像您说的，批量可能大概一个批次也就十几个制剂单位，或者二十几个制剂单位，批次会非常多。所以创新药要把握放射性药物的特点，放射性药物批次非常多，而且很多放射性药物不会完全等完成检验后再放行，检验完后可能就没有放射性了。所以，把握放射药的特点，对于放射性仿制药也是一样的处理。
我们审批的时候，不会局限于只做三批。可能要提供更多的批次，二期进三期沟通，可以汇总一下目前用于临床批次的这些数据。这些批次数据的汇总对研究者和审评员都是有好处的。
问题8:对于小规格制剂，晶型该怎么控制？
答：这个问题比较泛泛。从我的理解来说，小规格制剂首先想到的第一个风险是，晶型不同，可能会对生产的制剂的混合均匀性的风险，然后也不能忽视晶型的变化可能会对这个生物利用度的一些影响。
举一个例子，以前工作里面有碰到过一个应该是骨化醇类的制剂，它是软胶囊，没有晶型的问题，但是我记得印象特别深刻，因为1微克和2微克的制剂，和原研做下来是生物不等效的。
就是说不要想象说因为都是软胶囊，都是油溶液，没有这个影响吸收的明显过程，就是因为它是特别小的微量制剂，和原研对比做下来是不等效的，所以临床上不能说1微克吃两粒能替代2微克吃一粒，这是我们的一些建议。
问题9:关于这个致突变杂质，对于一些清除因子比较高的致突变杂质，比如说溶解性特别好的API，步骤也很长，然后能不能通过这个理论计算的方式按照ICH M7 方法4来进行控制？
答：致突变杂质问题，首先要确认一下这个研究处于哪个阶段。致突变杂质是一个安全性相关问题，在整个IND期间，包括NDA申报时，考虑是不是评估全面，是不是涵盖了所有这些潜在杂质，包括中间体，起始原料，一些副反应杂质。另外，如果评估中发现有一类和二类遗传毒性杂质，除了需要进行清除转化因子研究，另外还要建立专属分析方法，对相关遗传毒性杂质残留进行研究，根据多批次的检测情况，再考虑是否需要这个质量控制，在哪一步进行控制，是在中间体还是过程控制。这是参考ICH M7的指南。
另外对于晚期肿瘤药物，可以参照ICH S9指南，建议不超过一般杂质的限度。然后还有一类比较风险最高的杂质，像亚硝胺杂质，要参考相关国内和国外的指南进行研究。对于这类杂质有一个最基本的原则，首先从路线上要规避生成这类杂质。其次，如果在规避不了时，要有针对性和目的性的进行控制。最后制定的限度要符合相关的指南要求。也就是说在研发时，要关注路线中是否存在伯胺、肿胺，还有亚硝化试剂。如果存在这些风险比较高时，要引起足够的重视。
补充一下，对于前端的致突变杂质，刚刚提到使用了ICH M7第四种方法。其实M7中有提到，对于第四种控制方法，如果仅凭经验分析杂质可能被清除出去。这种杂质的评估其实不够充分，一般还是要尽量的提交更多批次检测数据。然后可能要进行一些加标研究，确定它的清除因子，这种研究更充分。这个核心就是因为致突变杂质有它特别的风险和危害，所以控制策略也是基于风险考量，比如长期使用可能发生致癌的风险去考虑，所以我们应该会要求提供实际检测数据，而不是简单的仅考虑清除因子。
问题10:对于已经上市的新药，近期发现它有这个新的合成路线，比如说它在n减三步，就是从API倒退三步的这个中间体，它有新的合成路线。比如说我们在n减三步时能够把它控制的比较好。杂质都能够控制0.10%以下，然后确保它在API里面不会出现新增杂质。我们可以是否不做这个毒理学的一个研究？
答：这个属于临床时间研究的合成路线变更。申请人要重新分析前期积累的一些杂质，在所提供的新路线中哪些是适用的；然后变更后的新路线，有新的反应原理，可能会引入一些新的试剂，包括工艺杂质和中间体都可能不一样，这个时候要详细评估变更以后的路线会引入哪些新杂质。对新出现的杂质，要重新按照ICH M7和S9指南进行评估，包括采用两个不同原理的遗传毒性杂质软件进行评估。然后根据评估的结果，对这个1类和2类杂质，应该制定专属且准确的方法进行控制，然后累积数据，制定合理的控制策略。
对于3类不太明确的杂质可以后续进行这个Ames实验，或者其他的一类，再去进一步确认它们是否有遗传毒性。如果确认不具备，可以按一般杂质进行控制。关于这个清除因子计算，因为大部分的企业，包括国外的一些监管机构，也发过一些文章，清除因子的计算多数情况是基于一个理论计算，比如酰胺类杂质在水的体系下清除可能达到1000倍以上。我们特别关注一点，这种理论计算时候多是一些通用性情况。回到你自已的合成路线，清除因子往里面带的时候，到底合不合适，是需要基于实际检测结果进行一个核实。对于已经明确的致突变杂质，最好要结合实测情况，多批次数据来制定一个合理的控制策略。而不是简单的说这个盐易洗掉，这个风险就小。但是，万一因为工艺的操作原因，最后有残留了，就会容易忽视掉。所以要有适当的合理检测研究，加上理论分析，最后合理制定一个控制策略。
问题11:假如说一个API的降解杂志是一个致突变杂质，Ames是阳性，根据ICH限度要求，多批次检验结果证实已经超过这个限度。对于这个API降解杂质，我们需要做一个什么样的研究？
答：从患者安全性角度讲，如果API降解杂质是Ames阳性的话，体现这个产品的致癌性风险是不可控。严格说应该考虑终止这个产品的开发了。我们有一个案例，它是在三期做临床实验过程中，就是因为致癌性实验原因终止了研究。
问题补充：这个问题一直困扰我很久，相关的法规也不是很明确？
A：这个问题还是非常明确的，没有退步的余地。还有一个例子，大概两个多月前沟通的时候，它涉及到起始原料选择工艺的问题。我们知道它与其中的一个新药工艺非常类似，那个新药的工艺不会产生亚硝胺杂质，但是它选择了一个成本更低的工艺，确实会引入或者产生亚硝胺杂质。当时我们开会的态度非常坚定。临床试验期间我们建议一定要改，而且你是可以改的。按照欧洲对亚硝胺杂质的要求，这类杂志可以避免的，首先就要尽量避免，所以您提的那个问题，我觉得如果有的话，可能只有就是不同意了。
问题12:ICH M7，它里边提到对于多肽和小核酸类的产品是不适用的。对于这两类产品，它的致突变杂质一个研究要求，还有审评尺度是什么样的？比如说是不是工艺中使用的化学试剂，还有就是它修饰的小分子片段相关的杂质，进行致突变杂质研究，根据M7进行评估，然后制定合理的控制策略，对于多肽本身是不是不需要额外的研究？
答：指南中确实没有明确的意见。分享一下审评时积累的一些信息，一些合成多肽，包括小分子核酸，一些欧美大公司，其实做的时候，控制要求也不太一样，像合成多肽，还有小核酸。如果用到一些试剂，或者一些反应中用到这些材料。如果可能会产生致突变杂质，这些公司也会去做研究，而且限度也是按照这个M7限度去做的。
第二点，上周我们在成都做了放射药的调研。大家知道，放射药的使用量其实比化药要低的多，最后进入人体的量，大概是纳克级别，如果按我们M7提到的5µg限度，那是不是百分之百杂志都没问题了，其实也不是。然后在这些杂质中，我们跟跟他们做交流的时候，因为放射药里边有一些杂质，尤其有一些是有放射性的。这类杂质也涉及到控制的问题，虽然那个ICH M7里边没有说小分子核酸和多肽说不适用，但是到底该怎么控制的时候，发现在M7关于这些就是没有明确的说； 这类杂质该怎么控制？其实它的理念还是M7，它就是说一个10负6次方的这么一个概念，就是如果说暴露在这个杂质下，如果在一定的时间内暴露了以后，它可能发生致癌，或者发生一些危险的概率，就是按10负6次方去控。所以M7虽然说不适用，或者说没有明确的去说，但是一些理念我们是可以去的借鉴，这个是相通的。因为M7采用了一个实验的方式，Ames可以判定这个杂质致突变性，但是肽和核酸因为本身是一个生物类似物，它对这个实验有一些不兼容的地方，所以主要是基于这些考虑。这两类产品不适用ICH M7，不代表监管机构对这两类产品的致突变杂质不控和不要求。
问题13:新药研发过程中，有关物质方法变更后，对原有稳定性研究用新的方法，做这个后续的稳定性样品需要注意什么？
答：有关物质方法变更后，首先变更后要进行充分的方法学验证。变更前后的方法，需要用同一样品进行评估，去看看变更后的方法能否充分控制产品的质量。必要时，原料药的有关物质方法，需要对这个粗品进行一个考察。有了这些研究工作之后，评估相对充分，变更之后的方法可以充分控制产品质量的情况下，就可以使用变更后的方法对稳定性样品进行考察。
补充一下，提这个问题的初衷，是不是说方法变更后，就可以只做这个后续点的测试考察？这要看变更时研发所处的阶段，如是在二期进三期的时候，会给到上面的建议。但是在NDA的时候，可能会要求更多的一些工作。建议增加影响因素实验包括一些加速实验考察，就是用变更以后的方法做影响因素实验。因为两个方法毕竟不一样了，而且变更以后的方法，肯定是发现了一些以前方法可能没有有效分离或者检出的杂质。有了这些扎实研究后，对于长期稳定性就可以进行后续的考察。还是建议这个变更肯定是越早去做完越好，总不能说到NDA的时候，才发现这个方法有很多杂质没有考察，这个时候就有点晚了，回头再去桥接是一个比较大的问题。
问题14:附条件批准的新药NDA申请时，是不是一定要提供工艺验证批次12个月的稳定性研究数据？
答：对于附条件批准上市新药，最关键的一点和核心原则是，上市要求跟其他同类的新药产品要求是完全一致的。我们要结合这个附条件批准，药学的研究计划跟临床研究计划相适应，这要求团队内部的分析、制剂，和原料药的研发进程相适应。工艺验证批次在NDA申报阶段，工艺验证报告已经基本完成，然后相关数据已经能够提供。但是至于是否需要提供这个12个月的稳定数据？对于工艺验证批次，稳定性数据可不做要求。
对于创新药来说，有一个相对于仿药较好的地方，在于它在整个研发生产过程中，有大量的批次，早期批次，或者同规模下的批次稳定数据也已获得，同时因为PNDA沟通交流的时候，尽管工艺验证刚刚做完，可能稳定性还没有考察，但是在整个审评期间，可以后续继续去滚动提交这样的稳定性数据，目前对于稳定数据的滚动提交也有相关的管理办法。此外在申报审评期间，有大概200天或者130天的时间，后面这个数据也可以持续的交进来，所以说工艺验证需要进行和完成，但是稳定数据可以还没有12个月，或者说刚刚开始进行稳定性考察。最后要强调一点，我们看过大量的案例，就是药学跟不上临床进度，导致后面很多研究进行的仓促，暴露好多缺陷，甚至沟通的时候有很多问题，建议申请人要全力推进它的药学研究，团队之间要协调一致。
补充一下，其实到了上市的时候，这个关键批次的稳定性研究，或者叫注册批次的研究。第一就是批量，一定要跟这个商业批的批量是一致的，因为我们看到很多申请，包括三期临床，因为没有来跟我们沟通，三期临床批次批量过小的。 最近一个月刚开了一个会，其实这个药批完后，可能会有几千万人在用，但做的量不到十万片。就是我们如果在二进三沟通的时候，就是除了罕见病之外的话，口服固体制剂我们通常建议批量不要低于十万片，而且在二进三沟通的时候，会建议这个批次和批量就可以在临床实验的进展中开始考察。二进三在同步开始做一些研究，其实就是为了后来到工艺验证的时候，做完了以后要上市了，这个时间很短。在二进三的时候就有十万或者二十万这个批量就可以开始考察。这样到NDA的时候，其实已经有了和将来商业化一样的批量和工艺数据，这个节约研发时间。第二点，这个里面存在一个变数，处方工艺要变，厂地也要变，所以在二进三时沟通时，强烈建议，尤其像复杂制剂，最好就不要变了，因为变了以后变数特别大。
问题15:多肽药物指导原在则已经发布，其中要求杂质限度不得大于安全批的杂质限度，指南中提到的鉴定限是0.1%，界定限是0.5%。如果在稳定性研究中，样品的杂质含量处于鉴定限和界定限范围内，但大于安全批的含量，请问如何处理？
答：多肽药物比较特殊，是一个共同组成的复杂成分。最终的原则还是从患者安全性角度出发，一是要有安全性支持依据；关于杂质限度，按照相关的指导文则。超过鉴定限，要鉴定，超过界定限，杂质水平是要有动物安全性数据支持。
根据我们的经验，肽类产品杂质比较复杂，多数情况在HPLC中，同一个峰，相同的保留时间，其实看似是一个杂质，可能会是一组杂质，所以肽类药物的杂质研究不简单的，请关注和考虎杂质的实际控制情况，保证受试者安全。
问题补充：在指南中提到有一个安全窗的说法，如果适应症的安全窗比较宽的话，是否杂质的限度可以放宽一些？
答：不建议从安全窗的角度来论述杂质的限度合理性。杂质限度是要基于动物安全性实验来设定。不是说安全窗比较宽，杂质的限度就可以放宽，还是从科学角度，从保护受试者的安全性角度来论述杂质的限度制定依据。
