2024年1月8日，FDA发布了“Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile”，旨在更新并澄清有关器械灭菌的信息。
本文件取代了2016年1月21日发布并于2016年3月16日更新的“Submission and Review of Sterility Information in Premarket Notification (510(k)) Submissions for Devices Labeled as Sterile”。
1、FDA新指南涵盖范围
本指南的适用范围仅限于对标注为无菌的器械进行 510(k) 审查，这些器械须采用基于微生物灭活的工业终端灭菌工艺，包括辐照、蒸汽、环氧乙烷和新技术消毒工艺。
本指南不包括以下内容：
灭菌器本身是符合510(k)的医疗器械
依赖于微生物排除而非微生物灭活的工艺不在本指南的范围内，如制药生产中常用的灭菌过滤方法和灭菌工艺
旨在对含有动物源性材料（即人源性材料或动物组织）的医疗器械进行灭菌的工艺不属于本指南的范围。
使用液体化学灭菌剂的工艺
拟由一次性器械的再处理器使用的工艺。
关于在医疗机构重新处理的可重复使用器械的清洁、消毒和灭菌的信息(以及为在医疗机构进行进一步灭菌而提供非无菌的一次性器械)。
最后，FDA指出，生产环境中使用的灭菌方法需要符合FDA QSR 820要求。
2、灭菌方法分类及示例
FDA 认为，目前在生产环境中用于医疗器械灭菌的灭菌方法分为两类：已确定的方法established methods和新型方法novel methods，下面定义了这些流程，并将已确定方法和新型方法做了具体示例。
A.
已确定的方法 established methods
已确定的A类 Established Category A：
这些方法具有长期安全有效的使用历史，存在大量文献、510(k)批准或上市前批准(PMA)申请的批准，以及令人满意的符合QSR 820标准的检查来证明其安全性。对于已确定的方法，如干热、EO、蒸汽、辐照和汽化过氧化氢，有FDA认可的开发、验证和常规控制的自愿共识标准，具体示例如下：
干热灭菌
固定刚性灭菌柜中的环氧乙烷EO灭菌
湿热或蒸汽灭菌
辐照灭菌（如伽马射线、电子束）
汽化过氧化氢 (H2O2)
已确定的B类 Established Category B：
还有其他一些已确定的方法，它们没有FDA认可的专用共识标准，但可以获得有关开发、验证和日常控制的公开信息。如果 FDA 先前已使用离散循环参数对特定灭菌器的灭菌开发和验证数据进行了评估，并确定验证方法是充分有效的，那么这些方法就是Established Category B，具体示例如下：
臭氧 (O3)
柔性袋系统（如柔性袋系统中扩散法或注入法的环氧乙烷灭菌）
B.
新型方法 novel methods
新型灭菌方法是FDA尚未审查并确定足以对器械有效灭菌的方法。这些方法只有很少或没有公开的信息，没有通过FDA 510(k)批准或PMA对灭菌开发和验证数据进行全面评估的历史，也没有FDA认可的关于开发、验证和常规控制的专用共识标准。
使用未经FDA批准或未经科学文献确认为化学灭菌剂的化学品的灭菌方法也将被视为新型方法。
此外，使用化学物质组合，且该组合之前未被FDA批准或作为灭菌剂的灭菌方法，将被认为是新型方法，即使组合中的单个化学物质之前已被独立批准或作为化学灭菌剂。
FDA还认为，没有经过FDA评估的某些特定工艺的方法是新型方法，因为FDA批准的灭菌器的参数发生了改变，或者因为工艺验证数据没有经过评估，且在之前批准的提交文件中证据不足。
新型方法具体示例如下：
汽化过氧乙酸灭菌
高强度光照或脉冲光照灭菌
微波辐照灭菌
声波灭菌
紫外线灭菌
3、申办方应向FDA提供的信息
A. 已确定的方法
1. 申办方应确保510（k）提交的资料包括以下所有信息：
a. 灭菌方法说明；
b. 灭菌室的说明（如非刚性或固定灭菌室（如柔性袋））；
c. 已确定的B类中所述的方法：
如果灭菌器已获得 510(k) 许可，则应提供 510(k) 编号以及灭菌器的品牌（即制造商）和型号。此外，提交的材料应说明灭菌器获得许可的周期是否被更改；
如果灭菌器未获得 510(k) 许可，应说明这一点；
如果灭菌方法已通过 510(k) 许可或使用该方法的器械获得 PMA 或 HDE 批准，则应说明先前对该方法进行过评估的提交文件编号或包含该信息的器械主文件的标识。此外，提交的材料应说明先前在通过审核或批准的材料中评估过的周期是否已被更改；
d. 灭菌场所;
e. 在辐照灭菌情况下，说明辐照剂量;
f. 对于化学灭菌剂(如EO、H2O2)，需说明器械上残留的最大灭菌剂水平，并解释为什么这些水平对于器械类型和患者接触的预期持续时间在可接受的安全范围内。
在EO灭菌的情况下，CDRH可接受EO残留信息需基于目前公认的标准ISO 10993-7。
2. 对于灭菌方法，申办者应提供用于验证灭菌周期的方法（如半周期法）的说明，但不应提供验证数据本身。提交的材料还应确定所使用的所有相关使用的共识标准，并说明未达到标准的任何方面。在没有公认标准的情况下，应全面说明验证过程和完整的验证程序。在没有公认标准的情况下，应提交并审查灭菌过程的全面描述和完整的验证方案.
3. 申办者应说明标记为无菌的器械的无菌保证水平(SAL)为10^-6，除非器械仅用于与完整皮肤接触。FDA建议仅用于与完整皮肤接触的器械的SAL为10^-3。对于与替代性SAL相关的问题，我们建议与FDA直接协商及进行提交前会议。
4. 热原测试用于帮助保护患者免受革兰氏阴性细菌内毒素或其他热原来源（如物质介导的热原）引起的发热反应的风险。为了解决细菌内毒素的存在，属于以下类别的器械应符合热原限制规范:
植入物;
与心血管系统、淋巴系统或脑脊液直接或间接接触的器械，包括因类似全身暴露而存在的器械;
标记为非热原的器械
注:除非能完全清除热原，否则FDA建议使用“非热原”或“符合热原限制规格”，而不是“无热原”。此外，对于应符合热原限制规范的器械，FDA 建议在标签上声明该器械是非热原的。
对于热原测试，申办方应提供以下信息:
a.用于确定器械是否符合热原限度规范的方法的描述(例如，细菌内毒素试验(BET)，也称为鲎试剂(LAL)试验);
b.确认将对每个批次进行内毒素检测的声明，如果没有，则根据FDA指南的建议，提供关于工艺测试和/或成品放行中使用的抽样计划的信息
c.所选测试极限的确定;
d.支持选定内毒素限度的解释。
5. 申办者应提供包装(无菌屏障系统)的描述，以及如何保持器械的无菌性，以及包装测试方法的描述，但不包括包装测试数据
B. 新型方法
除了上述部分中确定的信息外，申办方还应在510(k)中提供以下关于所有新型灭菌方法的信息:
对灭菌过程进行全面描述
用于验证灭菌周期的方法(如半周期法)
验证方案
灭菌验证数据。提交的文件还应列出任何适用的已发表的科学文献。对于新的灭菌方法，FDA也可能要求基于提交审查的特定器械的额外信息。
