[摘要] 本文基于对药品注册核查基本要求的思考与分析，结合药品注册核查中关于真实性、一致性、药品上市商业化生产条件、研制的合规性和数据可靠性等核查内容，以及药理毒理学研究、药品临床试验、药学研制及生产现场核查要点的研究，从药品注册核查视角对药品研制质量管理中数据管理、文件管理、机构与人员、变更控制、偏差管理、纠正与预防措施、委托管理、生产管理、设施设备、物料与样品管理以及质量控制和质量风险管理等要点进行了识别与讨论，为进一步做好药品研制工作的质量管理提供参考。
近年来，根据党中央国务院的要求，结合行业及监管发展的需要，我国药品相关法律法规进一步得到优化。《中华人民共和国药品管理法》（2019 年修订）及《中华人民共和国疫苗管理法》已于2019 年12 月1 日起实施，《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》等一系列配套的法规文件也陆续颁布生效，持续深化药品审评审批制度改革，以临床价值为导向，鼓励研究和创制新药，积极推动仿制药发展，提升药品质量，加快药品上市速度，更好地满足人民群众用药需求，建立了更全面、科学的药品监管体系与架构。现有监管框架中对药品审评及核查工作有了新的要求与定位，特别强调药品研制和药品注册活动应当遵守有关法律、法规、规章、标准和规范，应当保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。保证药品研制工作符合当前法律法规及技术指南的要求，确保相关数据及资料的真实、充分、可靠，离不开覆盖药品研制过程的质量管理体系。近年来在药品注册核查中发现的问题也暴露出药品研制阶段质量管理中存在的薄弱环节。本文通过对药品注册核查的分析研究，基于对药品注册核查要点的研究与思考，从药品注册核查的视角探讨药品研制质量管理要点（主要包括以确证性临床试验、生物等效性研究等药物临床试验相关批次为起点，直至药品注册申请的商业规模生产工艺验证批次的药品研制工作的质量管理），以期为药品研制单位提供参考，进一步提高药品研制与注册的规范性与效率。
1、药品注册核查基本要求
药品注册核查是指为核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等，对研制现场和生产现场开展的核查活动以及必要时的延伸检查活动[1] ，其核查内容在一定程度上体现了当前监管机构对药品注册研发质量管理各要素的不同重视程度。目前，国际上的批准前检查（pre⁃approval inspection，PAI）通常是围绕申报药品对生产企业GMP 符合性进行的检查，核心是围绕产品检查其GMP 符合情况和真实性[2] 。世界卫生组织（Word Health Organization，WHO） 认为pai 的目的包括：评估企业是否符合GMP 要求（重点是环境、质量管理、人员、设施和设备）、评估产品生产与控制执行的规程和申请材料的一致性、审查注册申请提交资料的完整性和准确性、批准前生产批次与计划进行的商业批次的一致性及必要的抽样[3] 。从定义上分析，我国的药品注册核查与目前国际上PAI的基本要求一致，但也存在一定差异。
从药品注册核查的定位分析，药品注册核查是为保证药品的安全、有效和质量可控及鼓励和推动药品研发、促进制药行业的健康规范发展、为药品审评审批提供支持进行的具有一定行政属性的专业技术检查。从注册核查方式分析，药品注册核查通常采用现场核查的方式开展，基于核查品种、对象的特点及风险等因素，可以采用多种模式与方法；基于风险研判，部分研制工作可仅对记录及数据等资料进行核查；根据实际情况及信息化管理手段的发展，可以逐步探索采取远程核查等方式。从药品注册核查内容分析，在《药品注册核查要点及判定原则》中分别针对药理毒理学研究、临床试验、药学研制和生产现场制定了对应的核查要点。核查内容包括药理毒理学研究原始资料、生物等效性试验和药物临床试验研究原始资料、药学研制原始资料、申报品种的商业化生产条件和能力以及相关文件记录。
整体上看，当前法律法规框架下药品注册核查的任务发起、核查方式、核查内容及核查结果的处理均强调基于风险，其定位并不是上市前的GMP 符合性检查，核查方式主要采取现场核查的方式，其中部分内容会采取基于记录与数据审核的方式，核查范围包括药理毒理学研究、临床试验、药学研制和生产。与基于产品的上市前GMP 符合性检查（pai）相比，药品注册核查有其特殊性，重点是为审评审批提供支持，从注册核查的目的与要点角度分析，提示了当前药品研制阶段质量管理中一些应重点注意的内容。
2、药品注册核查要点对药品研制质量管理的借鉴与思考
在理解药品注册核查的基本要求与特点的基础上，通过对药品注册核查要点的分析，有助于从药品注册核查视角得出药品研制质量管理的要点。药品注册核查内容中，真实性、一致性、药品上市商业化生产条件、合规性与数据可靠性往往是相互关联的，现场发现的同一个问题可能涉及核查要点的多个方面。
2. 1 真实性
申报资料的真实性情况贯穿整个药品注册核查全过程，在注册核查涉及所有资料、记录、数据等内容中均涉及真实性研判。《药品管理法》、《疫苗管理法》及《药品注册管理办法》中针对提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可、药品注册等许可的行为明确规定了处罚手段。最高人民法院及最高人民检察院联合公布的《关于办理药品、医疗器械注册申请材料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》中明确药物非临床研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织的工作人员，故意提供虚假的药物非临床研究报告、药物临床试验报告及相关材料，应认定为刑法所规定的“故意提供虚假证明文件”。《药品生产质量管理规范》也明确禁止任何虚假、欺骗行为。可以说真实性问题是药品上市许可持有人及有关单位进行药品研制、生产、经营与使用的最基本要求。
由于数据与记录是药品申报资料的基础与来源，也是药品注册申报相关单位开展各类药品研制工作情况的基础内容与实际体现。在药品注册核查要点中，真实性方面明确提及的内容集中体现为对数据与记录真实性的核查，药品研制质量管理最核心的内容就是要保证关键研制数据与申报数据的真实性，保证相关数据与记录的真实，特别是杜绝恶意编造、伪造数据的情况，同时通过强化数据的规范性管理，降低真实性问题发生的风险。
2. 2 一致性
一致性的核查属于对比性质的核查，主要是申报资料与现场数据、记录、设施、设备、人员、物料、工艺等内容的对比。对药品注册核查中各类注册现场核查要点（包括药理毒理学研究[4] 、药物临床试验[5] 、药学研制和生产现场[6]）中明确描述需要核查一致性的内容汇总分析见表1。
在药品注册核查工作中，一致性的对比标准一般为申报资料（包括递交的化学药品生产工艺信息表、生物制品制造及检定规程等）。针对一致性的核查内容不一定包括全部核查要点，也不一定局限于核查要点所列内容，通常需基于风险情况确定。基于一致性要求的特点，其仍反映出数据管理是药品研制质量管理的核心内容，同时需要确保相关工作严格按方案规定执行，并建立药品注册申报资料审核管理程序，严格审核申报资料与实际数据的一致性。
2. 3 药品上市商业化生产条件
针对药品生产现场的注册核查需要确认生产企业是否具备药品上市商业化生产条件。从药品质量管理考虑，药品质量是设计出来的，是生产出来的，也是管理出来的。设计方面，主要通过药品注册审评进行研判；生产方面主要通过对影响相应药品质量实现的要素进行的审评及生产现场核查的研判，即人、机、料、法、环、测等；管理方面主要是对被核查单位药品质量管理体系中涉及对药品关键批次研发及药品生产上市放行前具有直接、重大影响的质量管理要素的现场核查。
美国FDA 在CPGM 7346. 832 中阐述了PAI 关于商业化生产条件的5 个主要目的：① 生产与实验室的变化、调查和趋势，产品生产证明该单位已对相关问题进行了适当评估。② 对组件、过程控制材料、成品、容器封盖相关取样、测试和评估的合理程序与计划。③ 足够的设施设备控制，有效防止交叉污染。④ 关于变更控制、偏差调查、投诉与不良反应处理、召回、相关异常情况报告监管机构等程序规定的充分性。⑤ 评估制定的商业化生产工艺和生产批记录的可行性，包括说明、工艺参数和过程控制措施。
从保证药品安全、有效及质量可控角度分析，结合药品注册核查的定位，药品上市商业化生产条件通常包括关键的药品生产质量实现要素及与药品生产上市放行前具有直接、重大影响的质量保证要素。其中，质量实现要素包括围绕申报产品的机构与人员、设备、物料、生产工艺与操作、厂房设施、质量控制等方面（包括相应的验证与确认）；质量保证要素包括与申报注册药品相关的文件化的质量保证系统、文件记录管理、偏差管理、变更控制、检测超标结果处理等内容。结合我国现行法规体系综合考虑，其中部分内容在药品生产许可的检查中进行；对于药品生产质量管理体系整体运行的规范性，主要在上市前GMP 符合性检查中进行。注册核查对该部分的内容主要围绕产品生产工艺验证开展，重点是为药品审评审批提供支持。基于上述分析，药品研制质量管理中需要重点确保对应设施设备、质量管理体系、数据与信息符合相应的标准与要求，且需确保商业化生产条件的质量管理基本与GMP 规定一致。
2. 4 药品研制的合规性
药品研制的合规性主要指药理毒理学研究工作是否符合《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）[7] 、生物等效性试验和药物临床试验研究是否符合《药物临床研究质量管理规范》（GCP）[8] ，药品研制过程中的数据与记录是否遵循《药品记录与数据管理要求（试行）》[9] ，临床试验用药品的生产是否符合GMP 附录《临床试验用药品（试行）》[10] 。药品研制质量管理应确保各项工作的开展符合对应的法规要求。
2. 5 药品研制的数据可靠性
药品研制的数据可靠性是指药品研制数据完整、一致、准确的程度[11-13] ，包括药品注册相关电子数据与纸质记录。通过核查确认药品研制有关数据情况，分析存在的数据可靠性问题，评估相关数据对申报资料的影响程度。数据是药品质量管理体系的基础[14] ，是保证申报药品安全、有效和质量可控的基础，药品的注册审批主要是基于申请人提交的数据开展的。数据可靠性的核查贯穿于药品注册核查全过程，所有对记录、数据及关键计算机化系统的核查中都涉及对数据可靠性的基本分析，评估其真实、准确、完整和可追溯的程度[9] 。考虑到药品研制数据管理存在数据量大、来源广泛、类型多样、跨越周期长、随着研究的不断深入对数据管理的要求程度不断加强、注册申报数据仅为部分典型数据或代表性数据等特点，其对数据管理与核查的要求与药品生产和流通阶段相比存在一定差异，但核心内容仍是“ALCOA ＋ ”原则，即可溯（attributable）、清晰（legible）、同步（contemporaneous）、原始（original）、准确（accurate）以及完整（complete）、一致（consistent）、持久（enduring）与可获得（available）[15] ，药品研制质量管理应基于风险评估建立对不同阶段数据管理的适宜要求与程序。
3、药品研制质量管理要点考虑
基于对药品注册核查基本要求及不同类型药品研制现场核查要点的分析，结合药品研制相关法规规定，药品研制工作质量管理要点汇总情况见表2。
ICH Q10（药品质量体系）强调药品质量体系的设计需考虑到在药品生命周期的各个阶段不同目标和可用的知识，应考虑此项活动的规模和复杂程度，其中：① 药品研发活动的目标是设计药品及其生产工艺，使其能始终如一地提供达到预期性能并满足相关方需求的产品。② 药品技术转移的目标是在研发和生产之间以及生产企业内部或之间转移产品和工艺知识来获得要求的产品[16] 。故药品研制质量管理对不同研制阶段可采取不同程度的要求，但对数据的管理将贯穿始终，并作为核心要点。由于药品研制工作本身的特性以及对药品研制从开发到商业化生产活动中遵循越来越高标准的要求，药品研制质量管理需要基于风险评估来确定其各阶段的要求。总的来说，需要建立一个质量管理体系确保有足够的资源（包括人员、厂房、设施、设备、物料等）、组织机构与文件化的程序要求，遵循基于科学且基于风险、持续改进的原则开展药品研制质量管理（见图1）。结合药品注册核查的关注点分析主要要点参考如下。
3. 1 数据管理
数据（包括记录）管理是药品研制质量管理最核心的内容。《国家药监局核查中心2021 年度药品检查工作报告》显示在2021 年对1 214 个药品注册核查任务中发现的主要问题包括：① 药理毒理学研究方面，如部分实验动物的检测数据不一致，数据重测和结果取舍无相关标准操作规程，数据处理执行标准不一致，仪器使用和维护记录、受试物接收及运输记录不完整等问题。② 药物临床试验数据方面，如原始病历记录不详细、不完整，方案偏离未报告，个别量表的填写和修改不规范，试验用药的记录不准确，安全性信息记录不完整，合并用药记录不全等问题。③ 药学研制和生产现场方面，如部分数据存在无法溯源、记录不完整等数据可靠性问题，部分原始记录与申报资料不一致，技术转移不充分，确认与验证不充分，不具备商业化生产条件等问题[17] 。结合药品注册要求及注册核查发现的典型性问题，可以发现药品研制环节质量管理的核心在于数据管理，重点是保证研发数据的可靠性，特别是对于可能对药品安全性、有效性和质量可控性有影响的数据，需要从系统角度建立有效的数据管理体系，确保数据符合“ALCOA＋ ”原则。
在注册核查要点中就计算机化系统的验证与功能要求、电子数据管理、纸质记录管理、重点抽查的记录与数据内容等进行了强调。结合药品研制工作质量管理，注意即使是早期的研究工作也应做好记录，并对相应数据进行管理，避免丢失或删除（特别是针对生产与检测方面的内容）。同时不能忽视对申报资料的管理，申报资料应根据其报告综述类的特点，重点关注可溯、准确、完整、一致、持久与可获得方面的要求。需要理解做好数据的管理离不开系统的设计、规划与落实，包括与数据可靠性相关的人员培训与要求、制定并建立数据管理程序与措施（包括纸质记录和电子数据）、配备与所开展工作相适应的计算机化系统与软件并进行适宜的验证、建立并实施数据可靠性保证措施等方面。
3. 2 文件管理
文件管理方面强调对所有质量管理要求的制度化，形成质量管理文件，制定对应的管理程序或标准操作规程（如物料管理程序、生产与控制等程序、质量标准、设施设备组装与清洁程序、人员培训更衣与清洁程序、分析仪器校准程序、质量保证相关程序等）。建立相应文件管理程序保证各类管理程序及标准操作规程的有效性、系统性、协调性、可行性和可操作性[18] 。
3. 3 机构与人员
机构与人员是保证药品研制各个阶段有效开展的基础要素，包括：伦理委员会、研究者、临床试验机构、申办者、生产企业、研制单位等，以及不同单位各自设置的部门与岗位（如监查员、稽查员、质量负责人等）均需要建立明确的组织机构，规定各机构、各部门及岗位的职责，并确保配备具有适当资质（包括对质量管理要求的理解与掌握）与适宜数量的人员，制定文件化的培训程序规定与要求。同时，对于一些可能对产品质量造成不利影响的行为建立相应程序规定加以禁止，如生产区域内禁止吸烟、饮食、种植植物等。
3. 4 质量保证
变更、偏差、纠正与预防措施在药品研制阶段的要求随着研制阶段的逐步推进有所区别，尽管基于为审评提供支持角度考虑，在药理毒理学研究和临床试验核查要点中没有强调，但其仍是药品研制质量管理的重要组成部分。变更是药品研发过程的固有部分，其管理应与药品研发所处阶段相适宜，并应进行评估与记录。偏差对应药品研制的不同阶段有着不同的理解与处理要求，但任何阶段对偏差的记录与评估都有助于更好地理解产品与工艺。纠正与预防措施可以促进质量管理体系的持续改进，并能实现药品和工艺的改进与更深入的理解。
此外，定期及专项自检或来自外部的审计将有助于发现并控制风险，促进质量管理体系的持续改进。
3. 5 委托管理
委托管理包括委托进行药理毒理学研究、临床试验、药学研究、分析检验及技术转移的管理，应当对被委托单位的资质予以确认，双方签署委托合同／ 协议，明确双方职责及有关要求，允许委托方对被委托方进行相关设施与活动的审计，并加强对被委托单位数据可靠性的管控要求。
3. 6 生产管理
生产管理方面，研制现场主要关注关键批次样品（如临床试验批、生物等效性试验批和主要稳定性试验批）的处方和生产工艺、过程控制、试制场地和生产线、使用的主要生产设备型号、技术参数及原始记录等。生产管理应当尽可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差错，并随着研制工作的推进，逐步识别、确定关键质量属性和关键工艺参数，逐步建立明确的工艺参数及控制范围。注册生产现场以商业规模生产工艺验证为起始，确认企业生产工艺与注册资料的一致性，以及持续稳定生产出符合注册要求产品的能力，一般应遵循商业化生产GMP 的有关要求。
在药品研制阶段的生产管理中，需要注意知识管理及风险管理的应用，一旦获得足够的数据需要对质量属性、关键质量属性、工艺参数与关键工艺参数进行定义与记录，注意保证相关数据符合“ALCOA＋ ”原则。
3. 7 设施设备
设施设备包括药品研制所涉及各类设施（如实验室、医疗急救设施、生产厂房、动物试验设施等）、生产设备、研究与分析仪器设备等，相关单位应配备满足研究需求的设施设备，最大限度地降低混淆、差错、污染与交叉污染的风险，基于风险原则做好校准、检定、标识、确认、使用、清洁、维护保养、维修等设施设备的生命周期管理工作，相关工作应有适宜的记录，特别是与申报资料相关数据与记录的可溯、一致、可获得等要求。此外，需做好临床试验用药共线生产的可行性与风险评估和控制，当决定进行共线生产时需确保对应清洁程序的开发与验证的有效性。同时，注意在生产区域内不存储和使用有毒有害物质（如杀虫剂、有毒试剂等）。
3. 8 物料管理
样品与物料管理包括对受试物／ 对照品、试验用药品、对照药品、生物样本／ 样品、对照标准物质、试验样品和空白基质、对照品和参比制剂、生产用物料（菌毒种、细胞库、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器） 等采购自适宜的供应商，并在各环节（如试制、生产、接收、保存、分发、使用、留样、返还或废弃等）进行的管控（包括标识、储存条件与环境以及必要的隔离与进入限制等），满足其预期用途，确保相关记录、数据与证明材料的真实性及与申报资料的一致性，且符合数据可靠性要求。
3. 9 质量控制
质量控制包括药品研制过程中涉及各类样本分析检测，应当以分析检验相关的人、机、物、法、环为核心，以检验流程和检验数据管理为基础，在遵循质量管理有关内容的前提下开展分析检测工作（包括稳定性试验检测）[19] 。药品注册核查要点中根据研究项目的不同对此部分关注度较高的内容包括：实验动物管理、对照品及标准物质管理、方法学验证、分析检测实施操作（如色谱积分等）、稳定性研究、原始记录和检验报告等。
药品研制阶段应能确保提供足够的资源开展质量控制工作，其主要职责一般包括取样与检测、执行必要的确认与验证、标准物质的管理、执行稳定性试验计划、环境监测以及分析方法验证，特别注意对相关活动记录与数据的保存。
3. 10 质量风险管理
质量风险管理是药品质量管理必不可少的要素，可以促进药品质量和工艺性能的持续改进，尽管目前在药品生产环节实际应用较多，但其理念和方法应贯穿药品研制全过程。药品研制质量管理中质量风险管理的目的是最小化研制工作内在的风险，确保能基于科学与经验识别并控制其中存在的风险，其正式化程度和文件规范性要求可以随着研制工作的推进逐渐得到加强。
3. 11 技术转移
在药品研制阶段的一些程序、方案、标准、工艺设计与验证、分析方法等可能需要从研制场地转移至商业化生产及检测的场地，对于此类技术转移（包括产品、工艺与知识的转移）需要建立明确的程序进行管理，确保相关数据与记录的详细性、可追溯性和可获得性处于适宜的程度，保证转移效果。具体在进行技术转移工作中可参考WHO及美国注射剂协会（PDA）针对技术转移制定的技术指南[20-21] 。
3. 12 其他
药品注册核查要点中针对不同类型研制工作描述的一些特定内容也是药品研制质量管理的要点，如伦理审查、临床试验实施过程、技术转移和供应商管理等。同时，需要特别注意对生产过程中潜在污染的识别与控制（如消毒与卫生），强调基于风险确定相关验证与确认的范围与程度，包括工艺验证、清洁验证、分析方法验证等，确保遵循了相应的程序文件与方案，并保存好验证报告[22] 。
4、结语
药品质量源于设计，在药品研制阶段开展与对应研制工作相适宜的质量管理有助于进一步满足药品研制工作对患者、医护人员、监管机构及相关方的要求。针对药品研制工作的灵活性、创新性等特点，结合其数据及记录在不同阶段管理的特殊性，以及各研究阶段不同的特点与目标要求，通过对质量管理要点的识别与管控，构建适宜的药品研制质量管理系统[23-24] ，并持续改进。减少药品研制及注册申报过程中在申报资料、药品上市商业化生产条件、药品研制的合规性、数据可靠性等方面出现的问题，有助于提高药品及其工艺设计的充分性，最大限度保障药品研制的科学性与效率。
