摘 要
相对于乙型病毒性肝炎病毒（HBV）单一感染，HBV/丁型病毒性肝炎病毒（HDV）重叠感染可能与更严重的肝病相关，导致肝硬化、肝细胞癌、肝功能失代偿和肝功能衰竭的发病率增加。慢性HDV感染具有治疗的必要性和急迫性。但目前全球范围内尚无确证安全有效且完全获批用于治疗慢性HDV感染的药物。目前境内外已有多个机制的新药在进行丁型病毒性肝炎临床研发，本文综述目前处于临床研发阶段新药的作用机制、研发进展、临床试验设计，以及目前监管机构、学术界对慢性HDV感染治疗新药临床试验设计的建议，并对确证性临床试验设计要点进行讨论。
丁型病毒性肝炎（简称：丁肝）病毒（HDV）是一种复制缺陷型病毒，以乙型病毒性肝炎（简称：乙肝）病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）作为其包膜蛋白。因此，HDV感染仅发生在并发HBV感染的情况下。HDV感染呈世界性流行，根据世界卫生组织的数据，估计全球有1500万~2000万人合并感染HBV/HDV。不同流行病学研究提示我国抗HDV免疫球蛋白G阳性率有所不同，整体流行率较低（约0.6%~5.0%），内蒙古自治区、新疆维吾尔自治区等流行率相对较高。相对于HBV单一感染，HBV/HDV重叠感染可能与更严重的肝病相关，导致肝硬化、肝细胞癌、肝功能失代偿和肝功能衰竭的发病率增加。尽管目前可用的HBV疗法可有效抑制HBV复制，但HBsAg消失率仍然较低。在尚未实现乙肝功能性治愈（不发生HBsAg消失）的情况下，HDV感染持续存在。因此，直接针对HDV的疗法可能具有临床获益。
目前，全球范围内尚无批准用于治疗慢性HDV感染的药物。应用聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）治疗慢性丁肝已有30余年历史，但总的疗效欠佳，持续病毒学应答率为25%~30%，且停药后复发率较高；同时，其药物不良反应较多，部分患者无法耐受。因此，慢性HDV感染具有治疗的必要性，目前尚无确证安全有效的治疗药物，存在较为急迫的临床需求。已有针对慢性HDV感染的新药进入临床研发阶段，其中Bulevirtide依据Ⅱ期临床试验结果获欧盟附条件批准上市。本文综述目前处于临床研发阶段新药的作用机制、研发进展、临床试验设计，以及目前监管机构、学术界对慢性HDV感染治疗新药临床试验设计的建议和推荐，并对确证性临床试验设计要点进行讨论。
1、 新药临床研发现状及进展
目前正在进行CHD治疗适应证临床研发的新药主要有以下4个机制。
1.1 病毒进入抑制药
HDV通过L-HBsAg的前S1区(pre-S1)与肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）受体结合进入肝细胞。
Bulevirtide是一种人工合成的多肽，包含L-HBsAg的pre-S1区的47个氨基酸。通过与NTCP结合使其失活，抑制HBsAg与NTCP结合，阻断HBV、HDV进入肝细胞，防止未被感染的肝细胞感染HBV及HDV。Bulevirtide被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为突破性疗法，被欧盟药品管理局（EMA）认定为优先审评，被英国药品和医疗产品管理局（MHPRA）授予有潜力创新药资格。
Bulevirtide曾先后通过临床试验评价了对于CHB和CHD患者的安全有效性。在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性的CHB患者中，本品治疗HBV感染的有效性不足，无法推动进一步的研究。但一项在16例HBeAg阴性的CHB/CHD合并感染患者中进行的MYR201子研究表明，本品联合PEG-IFNα2a对HDV感染具有抗病毒活性，进而开展了2项Ⅱ期研究，探索其用于HDV的安全有效性。
MYR202是与核苷类似物（NAs）联合用药的Ⅱ期研究，随机对照、多中心、开放性设计，在HBV/HDV合并感染、既往干扰素（IFN）治疗失败或IFN不耐受的代偿性肝病成年患者中评价Bulevirtide 3个剂量与TDF联合对比TDF单药的安全有效性，治疗24周后停药24周，Bulevirtide 2、5和10 mg（试验组）与TDF单药组（对照组）各纳入28、32、30、28例受试者，各组基线基本均衡，主要疗效终点为HDV RNA转阴或从基线至第24周HDV RNA降低≥2log10 U·mL-1，各组应答率分别为53.6%、50.0%、76.7%和3.6%（3个试验组与对照组相比，均P<0.001）。在次要疗效终点中，Bulevirtide 2、5和10 mg与TDF单药组的HDV RNA在第24周较基线变化分别为-1.918、-1.758、-2.594和-0.175，第48周较基线变化分别为-0.239、-0.408、-0.611和0.085，谷丙转氨酶（GPT）应答率在第24周分别为42.9%、50.0%、40.0%和7.1%，在第48周各组在统计学上均无显著性差异；Bulevirtide 2、5和10 mg与TDF单药组的在第24周时的联合应答率分别为21.4%、28.1%、36.7%和0，第48周时的联合应答率分别为7.1%、3.1%、3.3%和0。这表明Bulevirtide能够降低病毒载量、改善GPT，但停用后，患者HDV RNA和GPT水平迅速反弹、恢复到治疗前水平，因此需要持续治疗以保持临床获益。
MYR203是与干扰素联合用药的Ⅱ期研究。随机对照、多中心、开放性设计。入组HBV/HDV合并感染、1×正常上限（ULN）≤GPT＜10×ULN、既往接受过干扰素治疗的代偿性肝病成年患者，排除6个月内接受抗病毒治疗的患者。第一部分设置4个组，PEG-IFN单药组、Bulevirtide 2 mg+PEG-IFN组、Bulevirtide 5 mg+PEG-IFN组、Bulevirtide 2 mg组，每组纳入15例受试者，治疗48周后停药随访24周，主要终点为72周HDV RNA转阴率，分别为0、53.3%（与PEG-IFN单药组相比，P<0.01）、26.7%和6.7%，第24周HDV RNA转阴率分别为6.7%、60.0%、60.0%和13.3%，第48周HDV RNA转阴率分别为13.3%、80.0%、86.7%和13.3%。在次要疗效终点中，PEG-IFN单药组、Bulevirtide 2 mg+PEG-IFN组、Bulevirtide 5 mg+PEG-IFN组、Bulevirtide 2 mg组的第72周GPT复常率分别为10.0%、53.8%、33.3%和23.1%，联合应答率分别为0、46.7%、13.3%和6.7%，耐受性良好。这表明Bulevirtide与PEG-IFN联用治疗48周，能够降低病毒载量、改善GPT，停药后部分患者出现病情反复。
依据上述2项临床试验的安全有效性数据，Bulevirtide于2020-07-31获得EMA有条件批准上市。现正开展Ⅲ期和Ⅳ期临床试验。
同机制药物贺普拉肽、HH-003均为我国原创新药，两者均开发乙肝及丁肝治疗适应证。贺普拉肽为多肽类药物，靶向肝细胞膜NTCP受体，已获批乙肝适应证的临床试验，目前已完成Ⅰ期健康受试者安全耐受性及药代动力学研究，正在开展Ⅱ期研究；同时，已获批丁肝适应证的临床试验，Ⅱa期研究正在开展中。HH-003为单克隆抗体，靶向HBV/HDV表面pre-S1段，阻止其与肝细胞膜NTCP受体结合。已获批乙肝适应证临床试验，目前已完成健康受试者的Ⅰa期研究及CHB患者中的Ⅰb期研究，Ⅱa期研究正在进行；并已获批开展丁肝患者中的Ⅱb期临床试验，正在进行。
1.2 病毒组装抑制药
Lonafarnib（LNF）是法呢酰基转移酶抑制药，能特异性地抑制丁肝大抗原（L-HDAg）的异戊烯化，干扰HDV组装。本品已在美国FDA获批Hutchinson-Gilford早衰综合征等适应证，此外还进行了肿瘤的临床研发，其丁肝适应证获得美国FDA孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。
Clinical trial网站查询，LNF用于HDV感染适应证的临床试验登记有9项，其中6项为申请人发起的Ⅱ期和Ⅲ期研究。
LOWR-1研究是一项LNF、联合PEG-IFN-α或利托那韦（RTV）的概念验证、剂量探索Ⅱa期研究，纳入丁肝成年患者，5个剂量组分别为LNF 200 mg bid 12周、LNF 300 mg bid 12周、LNF 100 mg tid 5周、LNF 100 mg bid+PEG-IFN-α 180 μg qw 8周、LNF 100 mg bid+RTV 100 mg qd 8周，每组纳入3例受试者。主要疗效终点为4~12周HDV RNA定量的变化。结果显示，LNF单药治疗剂量越高，HDV RNA载量下降越大，胃肠道不良事件发生越多，与RTV或PEG-IFN联合用药抗病毒疗效更好，且药物不良反应更少，这样的结果支持后续探索LNF与RTV或PEG-IFN的联合用药。
LOWR-2研究是一项以LNF与RTV为基础的、联合或不联合PEG-INF-α2a的开放性、概念验证剂量探索Ⅱa期研究，纳入55例丁肝成年患者，主要分为3个剂量组：LNF≥75 mg bid+RTV 12周（n=19）、LNF 25或50 mg bid+RTV 24周（n=24）、LNF 25或50 mg bid+RTV+PEG-IFN-α 24周（n=12）。目的是探索LNF不同联合给药方案24周长期用药的安全有效性，选择合适的联合用药方案和剂量。主要疗效终点为12~48周内治疗结束时HDV RNA定量自基线下降≥2log10或低于检测下限。结果显示，在接受LNF 50 mg bid+RTV全口服方案和LNF（25或50 mg bid）+RTV+PEG-IFNα联合方案的患者中，46%（6例/13例）和89%（8例/9例）的患者在治疗结束时达到了主要终点。多名患者在治疗后出现了可耐受的一过性GPT升高，最终HDV-RNA转阴和GPT复常。高剂量组与低剂量组中2级和3级胃肠道不良事件的比例分别为49%（37例/76例）和22%（18例/81例）。这提示低剂量LNF联合RTV是一种很有前途的全口服治疗方法，添加PEG-IFNα可达到最大疗效，本研究确定了最佳给药方案支持LNF治疗丁肝的Ⅲ期研究。
LOWR-4研究是一项LNF与RTV联合治疗HDV的剂量滴定Ⅱ期研究，结果发现，逐步提高LNF用药剂量（即进行剂量滴定）可减少药物不良反应的发生，从而使患者能接受更长时间的LNF治疗。
拟在蒙古开展的Ⅱ期研究LOWR-5由于开展具有挑战，最终未启动。
D-LIVR是一项析因设计、部分双盲、随机Ⅲ期研究，在维持NAs治疗的基础上，确证LNF+RTV联合或不联合PEG-INF-α2a对比PEG-INF-α2a单药和安慰剂用于慢性HDV感染患者的安全有效性。拟纳入407例慢性HDV感染至少6个月、HDV RNA≥500 U·mL-1、已接受恩替卡韦或替诺福韦治疗至少12周且达到HBV DNA抑制、GPT＞1.3×ULN且＜10×ULN、肝活检提示有慢性肝炎证据的成年患者，按7∶5∶2∶2随机分配入以下4组：LNF 50 mg+RTV 100 mg bid、LNF 50 mg+RTV 100 mg bid+PEG-INF-α2a 180 mg qw、PEG-INF-α2a 180 mg qw、安慰剂。治疗期48周，治疗后随访期24周。主要疗效终点为48周治疗结束时病毒学联合生化应答率，病毒学应答定义为较基线下降2log10 U·mL-1、生化应答定义为GPT复常。研究结果尚未报道。
本品上述临床试验主要终点均在治疗结束时评估，即本品作为长期治疗用药的研究设计。未主要评估治疗结束后患者的持续病毒学应答情况。
而LOWR-6也探索了停药后安全有效性，是一项探索LNF 50 mg+RTV 200 mg每日1次口服给药方案治疗慢性HDV感染的安全有效性的开放性、单臂、多中心Ⅲ期研究，治疗48周、停药后随访24周，拟纳入30例经过抗病毒治疗HBV DNA抑制的、GPT异常的、代偿性的、慢性HDV感染的成年患者。主要疗效指标为HDV RNA病毒载量（48周、72周）。研究正在进行。
此外，美国国家糖尿病与消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）还发起3项LNF治疗丁肝的临床研究：概念验证Ⅱ期研究为LNF在CHD患者中开展的首个临床研究，探索LNF 100或200 mg治疗4周对HDV RNA和GPT水平的影响，结果显示，LNF可降低HDV RNA水平，有剂量-效应关系。另外2项分别为LNF与RTV联合每日单次给药的Ⅱ期研究、LNF与RTV及PEG-INF-α联合用药的Ⅱ期研究，均已完成。
1.3 HBsAg分泌抑制药
核酸多聚物（NAP）对多种病毒具有广谱抗病毒活性，可抑制HBsAg的分泌、HBV亚病毒颗粒的释放，降低循环HBsAg水平，还可通过与L-HDAg和S-HDAg相互作用，影响HDV的复制。
REP 2139是NAP HDV治疗药物，可以抑制HBV亚病毒颗粒的组装和分泌。首先在乙肝患者中进行了临床研发，结果提示对HBsAg清除有一定作用，并与免疫调节药PEG-IFN等在恢复宿主对HBV感染的免疫方面具有协同作用。
已开展2项HBV/HDV联合感染患者中的临床试验。Ⅱ期研究REP 301为一项开放、单中心研究，拟纳入12例HBsAg＞1000 U·mL-1的HBV/HDV联合感染成年患者，给予REP 2139 500 mg qw 15周，续贯250 mg qw 33周+PEG-INF-α2a 48周。主要终点为安全性终点，次要终点探索HBsAg、HDAg、HDV RNA变化以及停药后HBV、HDV病毒学抑制。结果显示，REP 2139联合PEG-IFNα-2a治疗，HDV RNA和HBsAg消失/血清转换率高。REP 301-LTF研究为其拓展研究，11例参加301研究的受试者纳入其中。结果显示，随访3.5年，64%（7例/11例）的患者达到HDV功能性治愈（HDV RNA检测不到，GPT正常）；36%（4例/11例）的患者达到HBV功能性治愈（HBV DNA检测不到，HBsAg＜0.05 U·mL-1，GPT正常）。这2项研究均未发现与REP 2139相关的严重不良事件（SAE）。
1.4 PEG-IFNλ
PEG-IFNλ通过的激酶-信号转导及转录激活蛋白（JAK-STAT）信号通路进行细胞内信号传导，与PEG-IFNα作用通路相同，其结合受体是Ⅲ型IFN受体，该受体只在包括肝细胞在内的特定类型的细胞表面表达，药物不良反应可能更少。
一项PEG IFN-λ1a联合LNF的Ⅱa期开放标签临床试验，26例慢性丁型肝炎患者每周皮下注射1次PEG-IFNλ 180 μg，并每日口服LNF（50 mg）和利托那韦（100 mg）2次，持续24周，其后无治疗观察期24周。开始试验药物治疗前即开始替诺福韦或恩替卡韦抗病毒治疗。结果表明，治疗结束时，77%（17例/22例）的患者HDV RNA下降超过2log，50%（11例/22例）的患者HDV RNA低于检测下限，治疗结束后随访至24周，23%（5例/22例）的患者HDV RNA低于检测下限。治疗过程中，4例患者因出现轻度或中度药物不良反应而退出研究，3例降低用药剂量。
LIMT研究是一项评估PEG IFN-λ1a单药治疗慢性HDV感染的Ⅱ期研究，为开放性、随机、平行对照设计，拟纳入33例GPT＞1×ULN且小于10×ULN、代偿性肝病的CHD患者，2组各给予120、180 μg qw持续48周，无治疗随访期24周。主要终点为48周HDV RNA较基线的变化，结果显示，180和120 μg组第48周时的HDV RNA较基线的变化分别为-2.14（1.81）和-1.16（2.38），180和120 μg组第72周时的HDV RNA较基线的变化分别为-1.70（1.70）和-0.66（1.57）。持续病毒学应答，72周HDV RNA低于定量下限，180 μg组5例（35.7%），120 μg组3例（15.8%）。高剂量组的SAE少于低剂量组，未见高剂量组有额外的安全性风险。
LIMT-2研究是评估PEG IFN-λ1a单药治疗慢性HDV感染的Ⅲ期研究，随机、开放、平行对照设计，拟入选150例抗病毒治疗至少12周且达到HBV DNA抑制的GPT＞1×ULN且＜10×ULN的慢性HDV感染成年患者，按2∶1随机分配入2组：第1组为聚乙二醇干扰素Lambda 180 μg qw持续48周，24周随访；第2组为12周不治疗，然后聚乙二醇干扰素Lambda治疗48周，随访24周。第2组聚乙二醇干扰素Lambda治疗期间收集的数据将不包括在主要终点分析中，其主要目的是在平行参考组中提供单独接受12周抗HBV治疗的慢性HDV感染患者的HDV RNA抑制预期率的基准数据。所有患者给予强效第2代抗HBV核苷类似物（NUC）的联合治疗。主要终点为72周持续病毒学应答（即停药后24周HDV RNA低于定量下限）。该研究正在入组中。
2、 临床试验设计考虑
2019年10月，美国FDA发布了《慢性丁型肝炎病毒感染治疗药物开发行业指南（草案）》，对丁肝新药确证性研究的试验总体设计、试验人群、随机化和分层、剂量选择、对照药、疗效终点、试验流程和评估时间、统计学等关键设计要素进行了建议，但随着近年乙肝功能性治愈新药临床试验的发展，学术界和业界对丁肝新药临床试验的技术考量也发生了一些变化。2023年6月，美国肝病研究学会-欧洲肝病学会（AASLD-EASL）发表了《以治愈CHB和CHD为目标的临床试验的治疗终点和试验设计指南：2022年AASLD-EASL HBV/HDV治疗终点论坛报告》，对CHB和CHD临床试验中部分关键设计要点进行推荐。以下主要综述丁肝治疗药物临床试验策略及确证性临床试验设计要点，并对其进行讨论：
2.1 明确新药治疗策略
在开展Ⅲ期研究前，应结合前期探索研究数据，根据药物特点明确新药的治疗策略和研发目标，即有限疗程或长期抑制病毒治疗。有限疗程定位于能够实现功能性治愈，长期治疗即需要长期用药抑制病毒复制。治疗目标不同，主要疗效终点的选择及评估时间、治疗疗程、随访时长等也就不同。从上文综述情况看，目前处于临床研发阶段的新药，以长期抑制治疗为主，Ⅱ、Ⅲ期临床试验中有限疗程新药较少。
此外，无论哪种治疗，都是基于联合治疗，以核苷类抗乙肝病毒治疗为基础，添加丁肝病毒感染治疗药物。同时可以有更为复杂的联合方案，如乙肝功能性治愈方案+抗丁肝病毒药物等。因此，临床研发早期应完成相应的药物-药物相互作用研究以支持进入后续研究。
2.2 总体设计
在尚无确证安全有效的药物获批用于治疗慢性HDV感染的情况下，随机、双盲、安慰剂对照试验是首选的确证性临床试验设计。
考虑到丁肝患病人数少、病情较为严重、转归差、目前尚无确证安全有效的治疗药物，存在明确且急迫的临床需求，且丁肝治疗通常需要联合用药，美国FDA在2019年指导原则草案中也提出了其他的临床试验设计方法供讨论，如延迟治疗设计、加载设计、三臂设计、适应性设计等。在开展确证性临床试验时，需结合新药作用机制、前期研究数据、治疗定位、研究目的等选择合适的设计方法。
2.3 主要疗效终点
对于慢性HDV感染，FDA指导原则推荐的首选临床终点是临床结局的改善，例如进展为肝硬化、进展为失代偿性肝病、肝移植、肝细胞癌和肝相关死亡的减少。目前尚无大规模的临床研究确证替代终点与临床结局之间的关系。但考虑到临床试验的周期、可行性，抗HDV药物的初始批准可能将基于可合理预测临床获益的替代终点。
目前不同临床试验选择的主要疗效终点有所不同（如上文所述），部分以病毒学指标作为主要疗效终点（HDV RNA较基线下降≥2log10或HDV RNA低于定量下限）作为病毒学应答指标；部分在上述基础上联合GPT复常作为生化学应答。
FDA指导原则建议，在加速批准的情形下，HDV RNA检测不到联合GPT复常的患者比例可作为替代终点合理预测临床获益。在目前尚无确证安全有效的治疗药物完全获批上市的情况下，对于拟用于长期治疗的新药，治疗过程中HDV RNA下降2log10及GPT复常可视为可接受的替代终点。主要终点评估的时间（无论是治疗中、治疗结束时，还是特定时间随访的治疗后）将取决于特定药物所使用的治疗策略（有限时间治疗或慢性抑制治疗）。
AASLD-EASL HBV/HDV治疗终点论坛报告中，对于有限疗程新药，首先推荐的主要终点是HBsAg消失（±HBsAb血清学转换）联合HDV RNA低于定量下限；如果无法实现HBsAg消失，停药后24周HDV RNA低于定量下限也可考虑作为替代终点，同时需要至少5年的长期随访监测该终点的持续性。对于长期治疗新药，推荐的终点是治疗48周HDV RNA低于定量下限；若上述终点无法达到，可以考虑治疗48周时和其后的治疗随访期HDV RNA较基线下降＞2log10联合GPT复常。长期治疗新药的最佳疗程目前尚未知。
需要关注的是，主要疗效终点选择HDV RNA较基线下降＞2log10联合GPT复常的话，由于并未实现病毒学抑制，应尤其关注更加长期治疗的应答持续性。同时，只能入组基线GPT异常的患者。为评估新药对于临床结局的获益，基于合理预测临床获益的替代终点的批准，可能需要通过临床终点进行后续确证。美国FDA指南建议制定Ⅲ期计划时，申办方应考虑规划确证性试验。长期临床获益的评价指标可能包括降低肝硬化、肝失代偿、肝细胞癌、肝移植和死亡风险等。因此，在确证性临床研究中，应进行长期随访，探索临床结局指标，评估长期临床获益，建立替代终点和临床结局间的关系。该部分研究的完成时机（在Ⅲ期阶段或上市后）目前尚未形成共识。
确证性研究主要疗效终点指标需采用已获批上市的检测方法，但目前国内外尚无已获批上市的HDV RNA检测方法。如进行新药伴随诊断试剂的开发或与其他企业进行相关合作，应确保在新药上市注册申请前，所采用的检测方法获批上市。
2.4 次要疗效终点
次要疗效终点方面，FDA指导原则草案指出，可考虑以下次要终点：血清HDV RNA下降大于或等于2log10、HDV RNA低于LLOQ（TND）、GPT正常化、组织学反应或肝硬化改变、终末期肝病评分模型的变化、Child-Turcotte-Pugh评分的变化。
此外，病毒学指标方面还需关注，由于HDV感染与HBV感染共存，往往需要同时探索HBV感染相关指标。对于机制上可能同时有抗HBV作用的药物，如作用于HBsAg的病毒进入抑制药、HBsAg分泌抑制药以及干扰素等，同时评估HBV相关指标，可探索新药对于HBV功能性治愈的作用。对于机制上靶向HDV RNA、不直接对HBV起作用的药物，如病毒组装抑制药，在次要疗效终点中同时评估HBV相关指标，可探索在治疗HDV过程中HBV感染是否加重或反弹。
FDA指导原则草案的临床病毒学注意事项章节指出，由于HDV需要HBV包膜蛋白进行传播，临床疗效评估应包括HDV和HBV两者的病毒学参数，应在治疗和随访期间的多个时间点，采集用于HDV和HBV定量、基因型和表型分析的样本。在可行的情况下，建议确定基线时存在的HDV和HBV基因型/亚型。
AASLD-EASL HBV/HDV治疗终点论坛报告也指出，应在基线、治疗中、治疗结束时、治疗结束后24周、长期随访等多个时间点获得HDV RNA、HBV DNA、HBeAg、qHBsAg数据，可考虑将qHBeAg（HBeAg阳性患者）、HBcrAg、HBV RNA、超敏qHBsAg、qHBcAb、肝细胞HDV RNA和HDAg作为探索性终点。
2.5 研究人群
FDA指导原则草案指出，申办方应在患者入组标准中包括以下病毒学和临床特征：①慢性HDV感染的记录，定义为血清抗HDV抗体阳性；②至少6个月的可量化HDV RNA；③根据最新的治疗指南接受HBV治疗（在开始HDV研究性治疗前，已接受至少3个月的HBV稳定治疗方案，并且有HBV DNA抑制记录）。应在试验中招募足够多的HDV基因型1感染患者，以评价研究药物在该人群中的疗效。建议排除失代偿性肝硬化患者，或有任何肝失代偿事件病史的患者，直到获得新药在无肝硬化患者和代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性数据。
AASLD-EASL HBV/HDV治疗终点论坛报告推荐，至少6个月HDV RNA定量阳性的初治或经治患者，无论GPT水平如何，均可作为Ⅱ/Ⅲ期临床试验的受试者。如拟在Ⅲ期研究中入选代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化患者，均应基于新药作用机制和Ⅱ期临床试验安全有效性数据慎重考量。在纳入失代偿性肝硬化患者前，应首先建立新药在代偿性肝硬化的CHD患者中的安全有效性。纳入Ⅱ期和Ⅲ期研究的所有CHD患者，均应接受NAs治疗。
2.6 治疗周期和随访评价
CHD新药研发历程较短，目前CHD新药尚处于临床研发或更早期研发阶段，科学合理的治疗周期仍需进一步探索和明确。美国FDA指导原则草案和2022年AASLD-EASL指南也未对治疗周期和随访周期进行明确推荐。
新药的治疗周期应基于作用机制、治疗目标以及早期临床试验数据等确定。参考乙肝境内外指导原则和共识，对于长期治疗的新药，确证性临床试验通常至少连续给药48周；对于有限疗程的治疗药物，确证性临床试验中可能需要更长的治疗周期。对于有限疗程药物，疗程的探索及确定非常重要，现阶段来说尽可能长的治疗周期能够最大程度防止病毒反弹，应设计合理的访视点进行初始应答、治疗结束时应答、持续应答的评价，积累数据。随着新药研发历程的发展，在前期数据的支持下，可能可以探索逐步缩短疗程的安全有效性，特别是停药后应答的持续性。
有限疗程新药的临床试验中，对于达到治疗终点而停药的受试者，治疗结束后应至少继续随访24~48周，进行主要及次要终点的评估，观察持久应答情况。对于长期治疗和有限疗程的新药，在主要终点评估之后，均应进行长期随访，一方面观察病毒学、血清学等指标应答的持续性，另一方面观察肝相关终点事件情况（肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、肝移植/肝相关死亡等），为临床结局与替代终点的关系确立提供更多证据。
