摘 要 Abstract
中药产业的良性发展离不开科学的规划布局，中药科技创新的潜能挖掘也与注册监管的政策导向息息相关。2020 年版《药品注册管理办法》将中药注册分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药4 类。新分类对中药注册的监管思路作出重大调整，以临床价值为核心导向，带动物质基础创新。本文分析了创新型医药产业的特点以及美国食品药品监督管理局（FDA）药品注册分类的内涵，梳理了我国中药注册分类的演变情况，并在最新版《药品注册管理办法》基础上，综合我国国情和产业特点对中药注册分类提出了进一步思考和优化。
The sustainable development of the traditional Chinese medicine (TCM) industry relies on scientific planning and layout, while the potential for innovation in TCM technology is closely linked to the policy orientation of registration and supervision. The Provisions for Drug Registration (2020 edition) categorizes TCM registration into four types: innovative TCM,modified new drugs of TCM, compound preparations of TCM originated from classic recipes, and TCM with identical names and identical recipes. This new classification has significantly adjusted the regulatory approach to TCM registration, with a focus on clinical value and material basis innovation. This article analyzes the characteristics of the innovative pharmaceutical industry and the connotation of Foof and Drug Administration (FDA) drug registration classification, sorts out the evolution of China's TCM registration classification, and proposes further thinking and optimization for TCM registration based on the latest version of the Provisions for Drug Registration, taking into account national conditions and industrial characteristics.
关键词 Key words
中药注册；创新药；现代中药；传统中药；药品监管；注册分类
traditional Chinese medicine registration; innovative drug; modern Chinese medicine; traditional Chinese medicine; drug supervision; registration classification
医药卫生是支撑《“健康中国2030”规划纲要》和实施科教兴国战略、人才强国战略、创新驱动发展战略的重要体系。随着社会需求的不断增长，国家和个人在医疗保健方面的支出也在逐年增加。统计数据显示，截至2022 年末，我国医疗卫生机构总数超过100 万个，卫生总费用初步估算约为8.5 万亿元[1]。医药产业不仅包括医疗服务、医疗器械和医药商业，还包括以化学药、生物制品和中药为代表的药品相关领域。其中，中药产业拥有自主知识产权和极大的自主创新潜力，是我国医药产业中的特色和优势领域。目前，我国现有上市药品批准文号近16 万条，共计13 万多种产品，其中中药品种近6 万个[2]。
中药产业的良性发展离不开科学的规划布局， 中药科技创新的潜能挖掘也与注册监管的政策导向息息相关。近年来，为加强中药新药研制与注册管理， 相关政府部门出台了《药品注册管理办法》《中药注册分类及申报资料要求》《中药注册管理专门规定》等一系列政策性文件。2020~2022 年， 国家药品监督管理局累计批准中药新药临床试验申请（IND）107件，中药新药上市申请（NDA）26 件。政策的改革优化也带动了中药市场的整体回温。2021年，我国中药材产量约487.50万吨， 中药材市场成交额增至1796.08 亿元， 中药工业营收达到6919 亿元[3]。
1、 创新型医药产业的特点
医药产业是事关国计民生的战略性产业，不仅反映国家的制造水平和科技实力，也是守护民众健康的基础性保障。“十三五”时期，尽管我国医药工业的整体发展跃上新台阶[4]，但仍以传统型产业为主，存在技术供给不足和产品附加值较低的问题。随着创新成果的不断涌现，创新型医药产业正逐步成为我国新药研发领域的中坚力量。相较于传统型医药产业，创新型医药产业更注重基础研究的源头创新以及科研成果的正向转化。
1.1 研发投入较大
创新药的研发具有高风险和高投入的特点。例如，2009~2018 年，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了355个新药和生物制品。其中，推向市场所需的研发投资中位数约为9.85 亿美元，平均数约为13.36亿美元[5]。在不同的治疗领域，新药研发的资金需求存在较大差异。比如，神经系统药物的研发投资中位数约为7.659 亿美元，而抗肿瘤药物和免疫调节剂的研发投资中位数高达27.716 亿美元[5]。药品的研发投入不仅体现在资金支出，还包含隐形的时间成本。新药上市前需要经过药物发现、临床前研究、临床试验、申报注册等复杂流程。其中，化学药和生物制品的平均研发周期超过10年[6]，包括1~6 年的临床前研究、约10 年的临床试验以及1.3 年左右的药品监管部门审查[7]。
1.2 技术含量较高
创新型医药产业具有较高的准入门槛。新药研发依赖于生命科学的突破性进展，因此需要密集的专业人才和丰富的数据储备，以获取前沿知识和探索未知领域。随着单细胞测序、蛋白质组学、基因组学、人工智能的突破，科技创新驱动着医药产业的结构升级，也提升了行业的整体研发水平。根据国家统计局数据，作为专利密集型产业，我国医药医疗产业2017~2021 年的发明专利密集度为92 件/ 万人[8]。在2019 年和2020 年美国FDA 共批准的78 个药物中，有68 个涵盖了322 个不同类别的专利，包括使用方法和化合物等[9]。前沿医药技术与新药研发的结合加速了成果转化，不仅提高了医药产业的效率和质量，还推动了个性化医疗和精准医学在疾病治疗中的应用。
1.3 高风险与高回报并存
目前，临床对于新药的需求极大。市场空缺的客观存在和技术壁垒的不断提升为创新型医药产业提供了高回报的机会。2021年， 我国医药制造业的营业收入达到29 288.5 亿元， 利润总额为6271.4 亿元， 利润率为21.4%[10]。产品的高附加值赋予了企业合理的自主定价权，也使创新型医药产业往往能够获得超过研发成本的市场效益。以美国上市的抗肿瘤药物为例，研究发现其中10 个药物的前期总研发支出为72 亿美元，上市后总销售收入高达670 亿美元（自批准以来的中位数时间为4.0 年）[11]。进一步分析表明，每进行1 美元的研发投资，抗肿瘤药物对应的累计销售收入中位数为14.50 美元，且在市场独占期结束后，仍能为企业带来数十亿美元的回报[12]。
2、 FDA 药品注册分类的内涵
FDA 在《联邦食品药品和化妆品法案》第5 章第505 节中将新药注册途径分为三类，即创新药（505b1）、改良型新药（505b2）和仿制药（505j）[13]。基于这三种注册分类，FDA 给予了不同的政策导向，形成了从药物研发到产品迭代的良性循环。
2.1 创新药（505b1）
创新药是指新分子实体，NDA 申请需包含完整的安全性和有效性研究报告。由于这类药物的物质基础和临床疗效关联密切，因此新靶点和新结构的发现也对应着新机制和新疗效。一款创新药的成功上市伴随着大量的前期投入和沉没成本，为保护研发积极性，FDA 制定了各类激励性政策。比如，在税收优惠方面，美国《罕见病药物法案》规定罕见病药物临床试验费用的50% 可以作为税收抵免，并可向前延伸3年，向后延伸15 年，总税收减免可达临床研究总费用的70%[14]。其次，为加速药物的审批进程，FDA 制定了优先审批、突破性疗法、加速批准和快速通道4 种特殊的审批程序[15]。另外，在20年专利保护的基础上，美国针对不同类型新药授予了独占期限，包括新型小分子药物的5 年期限、罕见病药物认定的7 年期限、新临床调查的3 年期限以及儿科研究的额外6 个月期限[16]。
2.2 改良型新药（505b2）
改良型新药为具有新剂型、新配方、新适应症、新给药途径、新用药方案等特点的药物。与创新药类似，改良型新药的NDA申请也需要包含完整的安全性和有效性研究报告，但是改良型新药可以借鉴既往的研究数据，即至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。随着新靶点开发日益困难和研究开支不断上升，改良型新药正逐渐成为研发的主要方向。数据显示，自2015 年以来，FDA 批准的各类新药中，改良型新药发展迅速，占比已逐渐超过创新药[17]。与创新药相比，改良型新药的研发周期约缩短67%、研发成本约降低99%、研发成功率约提高23%，且具有更明显的临床优效性，因此成为制药企业的主要选择[18]。对于制药企业而言，专利垄断意味着巨大的市场经济回报，同时市场独占期的延续也能避免仿制药竞争。通过采用多种策略对已上市药品进行改进，制药企业能够保护重要专利，并最大程度地延长产品的生命周期[19]。
2.3 仿制药（505j）
仿制药在原料、剂型、给药途径、标签、质量、检验与适应症等方面与已上市的品种完全一致。制造商只需证明仿制药与已批准药物在生物等效性方面相同，即可获得上市批准。因此，一旦原研药的相关专利到期，仿制药的市场份额将迅速增加。相较于新药研发数十亿美元的高昂成本，仿制药的前期投入可能仅需要数百万美元，从而使得最终售价大大降低[20]。例如，与甲磺酸伊马替尼（格列卫）、甲磺酸奥希替尼（泰瑞沙）、舒尼替尼（索坦）和来那度胺（瑞复美）等原研药相比，相关仿制药的价格可降低75%~91%[21]。作为非专利药，同质化的竞争会使仿制药迅速占领大部分市场，并使普通民众能够以较低的价格获得供给。为了提高审评效率， 确保患者能够及时获得安全、高质量和可负担的仿制药，美国国会于2012 年推出《仿制药使用者付费法案》。该法案在2022 年通过总统签署，并获得再授权至2027 年9 月[22]。
3、 中药注册分类情况
20 世纪80 年代，我国医药产业刚刚起步。1978 年国务院发布的《药政管理条例》和1979年原卫生部制定的《新药管理办法（试行）》对药品的具体分类尚不明晰，仅对新药做出了初步定义。改革开放以来，我国药品监管机构经历多次调整和重组，中药注册审批也在数次变革中逐渐发展成熟。
3.1《 新药审批办法》
1984 年，《药品管理法》颁布，结束了药物地方审批的历史，开启了我国药品注册管理的法制化进程。1985 年， 原卫生部发布《新药审批办法》，将新药分为中药和西药两大类。其中，中药被进一步细分为5 类：①中药材的人工制成品、新发现的中药材、中药材新的药用部位；②改变中药传统给药途径的新制剂、天然药物中提取的有效部位及其制剂；③新的中药制剂（包括古方、秘方、验方改变传统处方组成者）；④改变剂型但不改变给药途径的中成药；⑤增加适应症的中成药。另外，中西药复方制剂，天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者被归为西药类别[23]。
在此基础上，《关于新药保护及技术转让的规定》（1987 年）、《关于新药审批管理的若干补充规定》（1988 年）、《关于药品审批管理若干问题的通知》（1992 年）以及《新药审批办法》（1999 年）对中药的注册分类进行了进一步的修订和补充[24]。其中，《新药审批办法》厘清了中药新药的范畴，将其与仿制药明确区分。在这一阶段，对于中药的注册分类，主要以中药的效用来源、部位和成分作为分类依据[25]。在其施行的10 余年间，共批准了1000 多个中药新药，将传统的丸散膏丹剂型扩充至40 多种，推动了中药的多元化发展[26]。
3.2《 药品注册管理办法》（2002、2005、2007 年版）
原国家药品监督管理局于2002 年颁布实施了《药品注册管理办法（试行）》。该办法将药物注册按照中药、天然药物、化学药品、生物制品进行分类管理。中药、天然药物被划分为11 类：①未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；②未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂；③中药材的代用品；④未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂；⑤未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂；⑥未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂；⑦未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂；⑧改变国内已上市销售药品给药途径的制剂；⑨改变国内已上市销售药品剂型的制剂；⑩改变国内已上市销售药品工艺的制剂；.已有国家标准的中成药和天然药物制剂[27]。
在2005 年和2007 年，《药品注册管理办法》先后经过两次修订， 其中2007 年版将中药、天然药物分为9 类。2002、2005、2007 年版的《药品注册管理办法》以物质基础为分类依据对中药新药进行分类，促进了我国中药产业的发展，为我国建设创新型国家做了前期的技术积累和人才储备[28]。此外，这一时期的《药品注册管理办法》借鉴国际通用标准，将现代药物研发理念引入中药新药开发， 提出申报资料减免、特殊审批等激励措施。
3.3《 药品注册管理办法》（2020 年版）
2015 年药品审评审批改革后，我国药品注册管理在分类和申报资料上开始全面与国际接轨。2020 年版《药品注册管理办法》将药品注册按照中药、化学药和生物制品进行分类注册管理。中药注册则被简化为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药4 类。2020 年9 月，中药注册分类的配套文件《中药注册分类及申报资料要求》正式发布，将中药分类进一步细化[29]。具体而言，中药创新药包含3 类：中药复方制剂；从单一植物、动物、矿物等物质中提取得到的提取物及其制剂；新药材及其制剂。中药改良型新药包含4 类：改变已上市中药给药途径的制剂；改变已上市中药剂型的制剂；中药增加功能主治；已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的。古代经典名方中药复方制剂包含2 类：按古代经典名方目录管理的中药复方制剂；其他来源于古代经典名方的中药复方制剂。
2020 年版《药品注册管理办法》对中药注册的分类思路作出重大调整，以临床价值为核心导向，带动物质基础创新。新分类以药品研发的创新程度为区分，一方面注重古籍精华传承和人用经验收集，另一方面也加强了临床价值挖掘和二次研发。此外，为鼓励创新和满足临床急需，开辟了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序、特别审批程序4 个加快上市注册的特殊通道[30]。
4、 中药注册分类的进一步思考
4.1 中药注册分类的特殊性
当前阶段，我国中药注册的4 种分类类似于FDA 的分类方法，即在中药创新药（对应创新药）、中药改良型新药（对应改良型新药）、同名同方药（对应仿制药）的基础上，增加了古代经典名方中药复方制剂。其中，古代经典名方中药复方制剂的设立彰显了中医药学术传承与用药特色，有助于推动这类经过长期临床验证、疗效确切的经典名方向新药转化。需要重视的是，创新药、改良型新药和仿制药的注册分类方法最初是为化学药和生物制品的转型升级而设立，本质上是通过激发创新活力和加强知识产权保护，从而促进创新药、原研药、专利药的研发。在这种研发逻辑的导向下，新药创新的关键在于新结构、新成分、新机制和新靶点的发现。
对于化学药和生物制品而言，新分子实体的筛选和确证非常重要，因为它们从分子水平揭示了活性物质和疗效特异性之间的关联。但是，对于中药而言，物质创新并不一定等同于疗效创新。中药作为多组分的复杂混合体，通过不同成分间的协同整合来发挥直接效应和间接效应，实现对机体功能的调节作用。因此，对于大部分已在临床实践中广泛应用的中药，由于在采收、炮制、配伍、剂量和使用方面均遵循传统制式，故难以契合当下基于小分子创新保护而构建的研发转化体系。综上所述，中药注册需综合考虑我国国情和产业基础，并在此基础上作进一步思考和优化。
4.2 中药注册的相关设想
2019 年，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出“促进中医药传承与开放创新发展”，既要“挖掘和传承中医药宝库中的精华精髓”，也要“加快推进中医药科研和创新”“推动中医药开放发展”[31]。为进一步促进中药的传承创新，可以考虑从注册路径上进行分类，将中药注册划分为传统中药和现代中药两大类，以引导产业的发展。
4.2.1 传统中药
在传统中药方面，主要包括古代经典名方中药复方制剂、同名同方药中的经典名方部分以及具有长期人用历史的经验方或医院制剂。对于这类以传承为主的传统中药，在医籍经典和人用经验收录完整且证据充分的条件下，可以考虑优化或简化上市条件，不一定需要严格意义上的随机对照试验（RCT）临床证据。比如，欧洲药品管理局将欧洲市场上的草药分为3 类：传统用途（药用记录至少为30 年，包括在欧盟的15 年）、公认用途（在欧盟的药用记录至少为10 年）和新草药（与其他医药产品接受相同的管理约束，并需获得全面的营销授权）。基于植物药的人用历史，欧盟对申报技术中的临床前试验、临床试验做出不同程度的减免[32]。针对长期应用的中药经典名方、医院制剂或经验方， 可参考欧盟等国家或地区的法规简化上市要求。
另外，传统中药在剂型选择和炮制工艺上更多基于经验积累和师徒传承。比如，宋代《太平惠民和剂局方》是世界上第一部由官方主持编撰并颁布的成药标准，包含丸、散、膏、丹等传统剂型，并对药物的组成和配制进行了规范[33]。地方熟药所（后改名为医药和剂局、医药惠民局等）以此书作为生产标准，虽然能够固定成药的药味组成和剂量，但由于采用传统工艺，不同地方在制药的细节把控上存在差异。事实上，组方配伍一直以来是传统中药实现方证对应和疗效发挥的决定性因素，直到19 世纪中叶，制药工业的兴起才使得生产工艺逐渐成为现代药品的质量关键。因此，在传统中药的上市申请中，应更多基于安全性来把控审评条件。
近年来，创新药的涌现让疾病治疗更加精准有效。然而，这类药物多为进口药或专利药，高昂的费用使大部分患者无力承担[34]。2018 年，国务院办公厅印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，提出要促进仿制药研发，提升质量疗效并完善支持政策[35]。对于现代药品而言，仿制药的存在是为了降低原研药的价格，并通过疗效一致的替代品满足公众用药需求，实现公众可及性。但对于传统中药而言，本身价格优势并不显著，与生物制品和小分子化合物的原研药价格相差悬殊。为了正向引导创新环境，不宜鼓励以同名同方药形式对创新中药进行仿制。
4.2.2 现代中药
现代中药主要包含药效物质基础基本清楚、临床疗效确切的新药。此外，基于中医药理论指导下研制的现代药用物质及其制剂也应归属于现代中药范畴。现代中药在研发模式上与化学药和生物制品有所区别，但均须遵循循证理念，通过临床试验和真实世界研究证实其有效性和安全性，并尽量阐明药效的物质基础和作用机制。由于投资回报机制是影响创新药研发的主要动力因素，也是市场关注焦点，故不能简单以生产制造过程中的原材料和人力成本作为定价依据。同时，在配套的监管政策方面，有必要参考欧美的新药研发机制，在审评程序、技术指导、税费减免、专利保护、资源配置等方面构建相应的创新激励环境，以鼓励企业的创新研发。
创新药是现代中药研发的重点类别，也是取得突破性进展和核心竞争力的关键领域。当前，我国中药行业整体创新能力不足，多数中成药企业产品类型单一，新药研发多停留在传统的剂型改良和剂量调整上，缺乏差异化优势[36-37]。确切的临床疗效是开发中药创新药的先决条件，故应将创新方向侧重于治疗领域。以临床需求为牵引，研发具有自主知识产权和临床价值的创新药，而非简单调整处方组成、剂量或剂型。在临床定位方面，现代中药应更多瞄准中药防病治病的优势领域，以及临床急需且市场短缺的方向。
作为一款面向所有患者的药品，按照规范的现代药研发模式获得疗效确证和重复验证必不可少。这也是现代中药走向海外的一个薄弱环节。当前， 在临床研究方面，中药的注册地点、受试人群、数据来源主要局限于国内[38-39]。一方面，这使得难以获取不同种族间的药物反应差异；另一方面，数据的重复性验证也相对困难，从而造成药物后期的推广障碍。因此，有必要加强现代中药研发的国际合作，开展全球同步注册研发或国际多中心临床研究。
4.3 中药创新的研发方向
中药创新的研发方向涉及多个学科领域， 与不同学科领域进行交叉合作， 将有助于充分发挥各专业优势， 解决中药创新面临的难题。当前， 中药创新的研发有以下方向可供参考。一是在中医药理论指导下，寻找有疗效突破的新分子、新组分、新复方[40]。二是结合现代工艺，通过药用植物组织培养技术、合成生物学等方法实现有效成分的定量富集。三是研发和应用濒危或名贵药材的近缘替代品，保护生物多样性， 减轻对野生资源的消耗[41]。四是基于中药来源的新型辅料的开发， 提高药物生物利用度， 减少不良反应，提高患者依从性[42]。五是鼓励新剂型和新给药途径开发，如通过靶向纳米缓控释制剂技术或外泌体递送系统增加药物靶向性和释放能力[43]。六是鼓励切合中医临证思维、还原中医临床实践的“ 系列方药” 同步转化的研发注册新模式， 形成有效的治疗方案[44]。
5、 结语
近年来，医药监管体制的改革使我国新药研发持续向好。政策环境的优化让更多创新药走向国内和国际市场。但总体来说，我国医药创新仍有很长一段路需要走。目前，仿制药仍是我国药品市场的主导力量，在已批准上市药品中占比约95% [45]。在国际上，化学药和生物制品在多年的发展中已形成了相对成熟的管理体系和产业格局，但中药的成果转化和产业落地仍缺乏战略性的规划。中药注册在中药创新中发挥着“指挥棒”作用，通过推动现代中药创新和加快传统中药传承为我国中药产业的可持续发展提供了有力支撑。相较于个别中药创新药的“点”突破，中药注册的顶层设计能够引领技术、资本和人才的快速流入，实现全面协同的“群”发展[46- 47]。
引用本文
艾彦伶，张雪涟，万李娜，唐健元＊.中药注册与中药创新[J].中国食品药品监管.2023.12（239）：112-119.
