药品GMP检查缺陷分类指南

1 概述

1.1 本指南旨在提供药品GMP检查缺陷风险评估分级工具，并提供不同类型缺陷级别的示例或示例库，以保证药品检查机构和不同检查员之间的一致性，逐步实现药品GMP检查信赖。

1.2 制药企业了解药品GMP缺陷分级原则，旨在保证基于风险的检查缺陷分级管理公开、公正以及科学性。

1.3 药品GMP检查缺陷分级应以患者为中心，并充分考虑生产场地固有风险和产品风险，同时结合发现缺陷的前提条件以及该生产场地GMP合规历史记录、已上市产品工艺主文件档案及质量管理数据。

1.4 药品GMP检查缺陷分级并非免除制药企业评估该缺陷对已上市产品和/或其质量管理体系所产生影响的责任。

2 目的及范围

本指南提供了缺陷分级的基本考量和评定流程，并列举了部分缺陷实例及其分类情况，适用于湖北省药品检查机构和检查员实施GMP符合性检查、日常监督检查确认检查缺陷分级及评估管理。制定本指南主要目的是统一药品GMP缺陷分级标准：

2.1 提高药品检查机构之间报告统一性，促进检查员之间的沟通交流；

2.2 统一检查员对分级为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”评价标准与管理；

2.3 保证药品GMP检查缺陷分级管理透明化，以及药品检查机构和不同检查员对GMP检查缺陷分级管理协调和趋同，并通过统一药品检查报告逐步实现药品监管信赖。

2.4 药品GMP缺陷示例库实行动态管理。药品检查机构可根据药品管理法律法规制（修）订、制药技术进步、监管科学发展以及制药行业风险领域，定期更新缺陷示例库。

3 术语及其定义

3.1 检查发现：是指检查员在检查过程中作出的基于客观证据的发现或对事实的陈述。检查发现可能是正面或者是负面的。描述正面的检查发现及其结果应该说明某个问题或流程执行符合GMP规范；负面的检查发现是指不符合GMP要求的缺陷。

3.2 缺陷：是检查员在药品生产企业检查期间观察到并在药品检查报告中描述的负面检查发现。缺陷应经药品检查机构综合评定，并确认偏离药品GMP的问题或不足。缺陷按照风险分为三类：严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。

3.3 严重缺陷：是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对患者造成危害等重大风险的缺陷。其定义包括：

（1）已造成或将导致生产出对人体健康有害的产品；

（2）检查发现制药企业生产假劣药品或伪造、歪曲、篡改药品制造过程数据；

（3）严重缺陷可包含几个相关主要缺陷，且其中任何一个缺陷单独时都不是“严重缺陷”，但合并在一起则发现质量管理系统存在重大风险。

3.4 主要缺陷：是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。该缺陷并非“严重缺陷”，但具有以下性质和特点：

（1）已生产或可能生产出不符合其上市许可注册要求、临床试验药品、质量标准或现行药典标准的产品；

（2）不能确保有效实施药品GMP所需控制措施；包括批放行或标准管理规程、标准操作规程未能有效实施，或执行结果显示药品生产质量关键人（包括质量受权人）未能履行其职责；

（3）显示已严重偏离药品生产许可标准；

（4）主要缺陷可包含几个相关一般缺陷，且其中任何一个缺陷单独时都不是“主要缺陷”，但合并在一起则发现质量管理系统存在运行失败风险。

3.5 一般缺陷：是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。即检查发现显示偏离药品GMP，但没有足够的信息将一个缺陷分级为“严重”或“主要”，则可判定为“一般缺陷”。

3.6 建议项：是指一次性微小偏差通常不会正式成为缺陷，但会作为建议提醒制药企业注意的事项。本指南也包括实施PIC/S药品GMP规范或指南时，中国GMP与其标准存在差距的问题或缺陷。

3.7 产品风险：本指南是指药品及其生产过程存在的风险。依据风险高低分为高风险产品、较高风险产品和一般风险产品。

3.9 一般风险产品：本指南是指高风险产品以外的其他产品。例如：非特殊管理的药品、非无菌药品等。

3.10 缺陷分级：根据风险评定原则基于缺陷对患者可能造成危害或质量管理体系影响程度等风险高低，按一定的评估流程和评价标准，确定缺陷的分级。风险高为严重缺陷，风险较高为主要缺陷，风险一般为一般缺陷。

3.11 检查信赖：本指南是指药品检查机构在发启药品GMP符合性时，根据另一个或几个药品检查机构已有的药品GMP合规性检查数据确认的场地GMP合规水平而无需发启现场检查活动总称。检查信赖可以进行远程评估程序（即非现场检查）或书面审核，以保证活动确认是可接受的。

4 缺陷分级的风险评定

4.1 评定流程

药品GMP检查缺陷分级的评定流程包括：缺陷描述、缺陷合并与分组、缺陷初步分级、评估与调整、确认不符合条款。

4.1.1 药品检查机构和检查员可根据《基于风险评价药品GMP检查缺陷与分级管理工具》（附件1）对缺陷进行风险评估，并确定其风险级别。

4.1.2 药品检查技术机构在进行综合评定前，应当指定非检查组成员（包括中心专职检查员）对检查报告及其缺陷描述进行审核。缺陷描述审核按照“RED”原则进行，即要求(R)、证据(E)和缺陷定义(D)进行完整描述。

4.1.3 检查缺陷的描述应客观、准确。除审核“RED”原则要素合规性，审核人员发现缺陷描述不符合以下内容，应当由药品检查技术机构致函检查组，要求其说明有关问题和缺陷，但不得直接修改检查报告及其缺陷描述：

（1）缺陷描述应能真实、客观反映被检查制药企业的实际情况，避免使用带有偏见、夸大、推测的语句。

（2）缺陷内容可包括标准要求、检查证据和问题缺陷等3个部分。

（3）缺陷中如涉及的文件、设备、人员、物料等时，应写明相关信息，如文件名称及编号、设备名称及编号、人员姓名及岗位、物料规范名称及批号等；涉及不同品种或相同品种不同规格的，应写明具体品种和规格。

4.1.4 检查缺陷分级在运用《基于风险评价药品GMP检查缺陷与分级管理工具》，基于风险高低进行检查缺陷分级一般性原则是：

（1）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数；

（2）所评定的风险与产品风险类别；

（3）所评定的风险与被检查制药企业的整改情况。

4.2 评定要点

4.2.1 将一个缺陷分级为“严重缺陷”时，检查员应结合“严重缺陷”定义及其危害风险，并确定是否有明确的检查证据及证据链。当“严重缺陷”没有明确的检查证据证明，则该缺陷可能会被分级为“主要缺陷” 或“一般缺陷”。

4.2.2 根据本指南附件1《基于风险评价药品GMP检查缺陷与分级管理工具》，对缺陷进行评估并初步确定初始分级；按附件2《基于风险增加或降低因素缺陷分级解释性指南》对可能会提升或降低风险的因素进行评估，决定初始风险分级升级、维持或降级。

4.2.3 根据附件3中《药品GMP检查缺陷分级示例表》，帮助确定检查缺陷分级。

4.2.4 检查缺陷组合与分组描述方式是影响缺陷分级的一个因素，在审核及综合评定时，应评估其是否指向核心缺陷。

5 缺陷风险分级其他考量

5.1 检查员应针对严重缺陷及主要缺陷初始分级，按照规定及时向药品检查派出机构进行快报，并建议采取相应的风险控制措施。

5.2 采取相应风险控制措施的建议应考虑以下合规因素：

5.2.1 违法违规的严重程度；

5.2.2 “严重缺陷”和多个“主要缺陷”对患者健康与安全的风险；

5.2.3 场地合规历史及其行为是否存在主观故意；

5.2.4 产品潜在风险以及制药企业拟定的预防纠正措施，包括评估在持续整改期间采取的临时风险控制措施有效性。

5.2.5 相同问题或缺陷再次发生的可能性；

5.2.6 单独考量产品质量不合格或管理失效导致的缺陷对特定风险群体（例如：儿童或免疫功能低下患者）的临床影响。在评估缺陷对临床影响时，应由专家支持，包括医学专家和毒理学专家的意见；是否需要根据质量缺陷决定药品召回，如果发现缺陷与患者安全有关，需要立即采取措施；

5.2.7 在确保公众用药安全的前提下，可能的监管措施对药品市场可及性的影响。

6 确认不符合项

6.1 药品检查报告经检查组讨论或检查机构综合评定后，应当确定缺陷最终风险等级为严重缺陷、主要缺陷或一般缺陷。缺陷评定法规、规范、标准等依据及其引用条款。一般可在相应的不符合项下标示，评定依据包括执行的药品法律法规、现行版《药品生产质量管理规范》及其附录、药品标准等。

6.2 最终确认的缺陷项，由药品检查技术机构连同简略检查报告一并反馈给被检查制药企业，以进一步说明检查缺陷判定前提条件。