所有药物都有治疗窗，即,提供有效治疗并避免严重不良反应（或副作用）的剂量范围。高于治疗窗的剂量会产生严重的副作用，低于治疗窗的剂量可能是无效的。大多数药物具有较宽的治疗窗，但少数药物 — 窄治疗指数（NTI）药物，治疗窗较窄，需要更仔细地考虑以确定其最佳剂量。
FDA 药品审评与研究中心（CDER）于 2 月 26 日在其“对话”栏目发布了仿制药办公室（OGD）定量方法与建模处处长赵亮博士和转化科学办公室（OTS）神经精神药理学处处长 Mehul Mehta 博士的问答，讨论 CDER 如何帮助确保这些 NTI 药物的剂量范围落在对患者安全有效的治疗窗内。两位专家还讨论了开发 NTI 仿制药的具体挑战和机遇。
什么是窄治疗指数（NTI）药物？
Mehta：对于 NTI 药物，剂量或血药浓度（体内药物量）的微小差异可能导致治疗失败（即，由于对患者来说剂量错误，药物不起作用）或者可能危及生命或导致严重残疾的不良副作用。因此，NTI 药物需要小心给药剂量和患者监测。
NTI 药物具有五个一般特征：
1. 治疗剂量和毒性剂量（或相关的血液或靶位点浓度）之间几乎没有区别。这意味着剂量的微小变化可能是有毒的。
2. 治疗浓度过低或过高都可能导致严重的治疗失败（例如，癫痫，免疫抑制）或副作用。
3. 根据患者的实验室测量值，对药物进行治疗监测（测量血液中的药物量以确保安全性和有效性）。
4. 药物的受试者内变异性低（同一人接受同一种药物时药物暴露量随时间的变化）。
5. 在临床实践中，剂量通常以非常小的量进行调整。
NTI 药物的例子包括抗凝血剂华法林和合成甲状腺激素左甲状腺素。
CDER 如何确定哪些药物是 NTI 药物？
Mehta：OGD 和 OTS 共同领导 CDER 的 NTI 药品工作组（NTID WG），新药办公室也参与其中。该小组致力于解决关键的 NTI 科学和监管问题，并确保 NTI 药品的新药和仿制药评价之间的一致性。
作为我们正在进行的工作的一部分，NTID WG 评价已批准的药品和新药申请是否有可能被指定为 NTI 药品。
对于新药，我们检查药物暴露量与疗效和严重副作用的关系。如果我们发现药物暴露量的微小增加会导致严重的副作用，NTID WG 可能会在将一种药物指定为 NTI 药物之前进行进一步的评估。
与所有 FDA 批准的药品一样，我们会查看药品申请人的年度安全性报告、提交给 FDA 不良事件报告系统的安全性报告、医学文献以及任何其它相关信息以评估 NTI 的可能性。如果发现会影响已批准标签的新信息，CDER 会与药品申请人合作，用新信息更新标签，并就标签变更进行沟通。
FDA 批准的药品（包括 NTI 药品）的剂量和给药的标签信息通常提供推荐的起始剂量（剂量和频率）；滴定方法（缓慢增加剂量），如适用；剂量范围；最大剂量；特定人群的剂量；如果需要，治疗性药物监测的说明。
CDER 如何推进 NTI 仿制药的研发？
赵亮：确定一种品牌药具有 NTI 认定对于为仿制药制定适当的生物等效性（BE）标准很重要。这是因为与非 NTI 仿制药相比，OGD 对 NTI 仿制药采用了更严格的质量和 BE 标准。与所有仿制药一样，仿制 NTI 药已获得 FDA 批准，可在临床上用于品牌药替代。
从药剂师分发 NTI 仿制药的经验中，我们学到了什么？
赵亮：由于仿制药的较低成本可能会增强用药依从性，并最终提高患者的健康结局，因此确保医疗保健专业人员（HCP）和患者能够获得安全有效的 NTI 仿制药是一项重要的监管目标。管理替代和配药的药剂师可以为实现这一目标提供有价值的观点。为此，FDA 资助了一项针对药剂师的全国性调查，以了解他们配给 NTI 仿制药的经历。
从这一研究中，我们了解到药师对 NTI 仿制药的安全性和有效性充满信心，他们经常用 NTI 仿制药替代品牌药。我们的调查还揭示了重要的差距。例如，非连锁机构和药房执业时间较长的药师不太可能用 NTI 药物替代初始处方。针对非连锁药师和资深药师的教育工作可能会带来更多的仿制 NTI 药物替代，这有助于降低医疗保健成本并提高患者依从性。
CDER 如何与国际机构就 NTI 药物问题进行合作？
赵亮：目前，NTI 和 BE 评估标准在全球范围内存在差异。全球监管机构之间 BE 方法的国际协调有助于简化行业与各个机构的互动，并降低仿制药进入全球的障碍。OGD 和其它 CDER 办公室，与我们在其他国家/地区的监管同行（例如 ICH）合作，参与了多项国际协调工作，以统一标准并帮助仿制药（包括 NTI 仿制药）更快上市。
关于 NTI 药物，患者最需要了解的是什么？
NTI 药物是治疗某些疾病的重要药物。将一种药物确定为 NTI 药物使 HCP 能够就患者医疗状况的可用药物治疗的风险和获益做出最明智的决定。通过设定和传达明确的 NTI 药物标准，CDER 帮助支持 HCP 为患者做出关键的风险管理决策，从而最终改善患者的预后。
