美国 FDA 于 3 月 11 日发布“早期阿尔茨海默病：治疗药物的研发”修订指南草案，描述了 FDA 目前关于使用生物标志物来选择患有早期阿尔茨海默病参与者参加试验的想法。
该指南草案是 FDA 于 2018 年 2 月发布草案的修订版，是为考虑开发用于患者发展为明显痴呆之前的散发性阿尔茨海默病（AD）阶段的药物申办人编写的指南文件。FDA 重新组织了最新版本的指南，以承认 AD 药物开发格局的变化。
FDA 表示，“此次修订描述了 FDA 目前的想法，包括：使用生物标志物来选择早期 AD 参与者参加试验，选择早期 AD 临床试验的结局指标，以及利用对 AD 特征性病理生理变化的影响支持这些人群的批准。”
在 2018 年指南草案中，FDA 指出“疾病的生物标志物证据将在早期 AD 试验中可靠地识别患者方面发挥作用。”FDA 对指南草案的最新修订改变了这种措辞，FDA 表示，现在“预期疾病的生物标志物证据将为早期 AD 试验中的受试者建立可靠的诊断。”
关于结局测量的一般部分在最新修订版中已更改，现在纳入了最初在 2018 年指南草案背景部分中的有关共同主要终点和认知的使用的描述。结局测量部分包括描述临床终点、事件时间分析和替代终点的小结。关于具体 AD 疾病阶段的小结最初是 2018 年指南草案结局部分的主要焦点，现已移至指南末尾的新小结中，其中包括早期 AD 阶段的考虑因素，并且基本保持不变。
虽然最新修订版指出，由认知和功能测量组成的共同主要终点仍然适用于 3 期及以上疾病的 AD 患者，但 FDA 承认，“由于在疾病的早期阶段没有出现认知和功能缺陷，因此可能需要更长的时间才能确定在早期 AD 中具有临床意义的治疗效果。”FDA 还指出，评价工具可能不够灵敏，无法检测这些变化。
FDA 表示，“FDA 可能会考虑其它方法，包括基于认知评价的终点或替代终点，这可能允许缩短作为在 AD 早期阶段批准基础的试验持续时间。”
FDA 认为多项单独测试中的类似结果增加可以说服 FDA 上市批准。对于早期阶段的 AD 患者，“FDA 将考虑强有力的理由，即，考虑到影响的大小和研究结果的统计稳健性，通过敏感的神经心理学测试评价仅认知方面的说服作用可能为上市批准提供充分的支持。”FDA 指出，研究结果的说服力包括效果的大小和稳健性。“在多个单独的测试中证明的推定获益效果的模式”对于支持上市批准来说，比通过单个未经证实的神经学效果的结果更有说服力。
FDA 在指南中还指出，“在没有有意义的功能改变来支持传统或加速批准的情况下，对认知结局测量的影响是否能够提供有效性证据，需要与 FDA 进行详细讨论。”但，在相对短期评价的试验中，例如，旨在治疗 AD 症状的药物的试验，对不确定独立临床意义的神经心理学表现敏感性指标的影响（例如，单词列表回忆测试）在缺乏有意义的功能获益的情况下，通常无法全面发现有效性。
FDA 最新版本的指南草案还包含关于替代终点的新部分，指出替代终点的可接受性取决于疾病阶段、试验人群、作用机制和当前治疗可用性等因素。
FDA 指出，“考虑使用生物标志物作为主要效果衡量标准的申办人应在开发初期与 FDA 讨论他们的计划。一般来说，即使是将加速批准作为初始批准途径，临床结局评价也应包含在早期 AD 的临床试验中，以评价早期临床变化，这些变化可能为生物标志物上观察到的变化提供支持。”
对于 AD 1 期，跨多个生物标志物的治疗效果模式将使推定效果在支持上市批准方面更有说服力，就像在多个单独的神经心理学测试中看到的模式一样。FDA 表示，“对生物标志物的影响是否会支持加速批准，需要与 FDA 进行详细讨论，包括随后确证临床获益的计划。”
FDA 表示，针对多项神经心理学测试的治疗效果模式的相同方法将适用于包括 2 期和 3 期疾病患者的试验。“人们普遍预计，对认知测量的这种影响将得到对 AD 特征性病理生理变化的类似说服力影响的支持。在功能没有发生有意义的变化的情况下，对认知结局测量的影响是会支持传统批准还是加速批准，需要与 FDA 进行详细讨论。”
