在2022年11月，由RDPAC 的药学团队对中美欧药学技术指导原则和指南进行了调研与对比，总结分析了中美欧指南的标准差异及实施情况差异，采用了主题词及分类方式、深度对比、报告撰写和定稿流程，最后呈现研究报告，给到药审中心参考。
全球质量标准的协调和趋同是使全球制药公司能够开发、制造和供应安全有效的药品供应 包括中国在内的世界各地患者使用的基石，ICH Q6A 和 Q6B 对制定药品质量标准的原则进行 了协调统一。此外，促进药典协调，基于科学的充分考虑，灵活实施《中国药典》也很重要。
当前为了纳入 ICH Q8-Q12 的理念，国际组织有计划对 ICH Q6A 和 Q6B 进行修订，并会 更灵活的对待质量标准制定的要求，以促进临床急需产品的研发。建议全面实施 ICH Q6A 和 ICH Q6B，协调我国药典要求，并对工业界进行相关培训。
国外与ICH相关指导原则梳理：
• 标题版本和适用范围:
1. 标题:ICHQ6A《SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR NEW DRUG SUBSTANCES AND NEW DRUG PRODUCTS: CHEMICAL SUBSTANCES》
版本:Current step 4 version;1999.10.06
适用范围:本指导原则适用于申请上市的新药制剂(包括复方制剂)或原料药，不涵盖临 床研究阶段的药物。本指导原则适用于合成及半合成抗生素和低分子合成肽;不适用于高分子 肽、多肽、生物 / 生物技术制品。
本指导原则中所述的剂型包括固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道用制剂(大、小容积)。 这并不意味着只有这些剂型，也并不限制指导原则对其他剂型的适用性。
2. 标题:ICH Q6B《SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS》
版本:Current step 4 version; 1999.3.10
适用范围:本指导原则适用于蛋白质、多肽及其衍生物和含有这些成分的产品 ( 如:与其 形成的结合物 )。这些蛋白质和多肽由基因重组或非重组工程细胞培养表达系统生产，可被高 度纯化，并可用一套适宜的分析方法予以鉴定。本指导原则也适用于其他类型的产品，如从动 物组织或 体液中分离的蛋白质和多肽。但关于其适用性，生产商应向有关监管机构咨询。 本 指导原则不涵盖抗生素、合成肽和多肽、肝素、维生素、细胞代谢物、DNA 产品、变应原提取物、 传统疫苗、细胞制品、全血和血细胞成分。本文件不介绍具体的检测方法和验收标准，也不适 用于临床前和 / 或临床研究用样品的监管。
• 关键技术要求
1. ICH Q6A
将质量标准作为整体控制策略的一部分进行评估，包括参数控制和过程测试。国内现有指 南《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的适用范围(即:化学药，包括新药，进口药和已有国家标准的药品)与 ICHQ6A 不同，而且更倾向于与中国药典中描述的国家质量标准和分析方法进行统一。
ICH Q6A 清楚地描述“选定的质量标准用于确认原料药和制剂的质量， 而不是建立完整的特性，应关注对于确保原料药和制剂的安全性和有效性的特性”(如异常毒性测试、某些辅料的内容物 / 杂质、生物测定法 / 生物活性 / 生物识别通常在制剂质量标准中不是必需检项， 残留 DNA、宿主细胞蛋白、N- 端氨基酸序列在原料药质量标准中也不是必需检项)。
ICH Q6A 的培训中包括了使用“替代方法”的指南，以及与协调后的 ICH Q4 药典方法关 联的指南。ICH Q6A 里还描述了“在制剂中不必检查原料药专属的质量属性”，并且附录定义了哪些测试可能是必须的或可以被省略的。
2. ICH Q6B:
中国尚未实施 ICH Q6B。国内虽无完全对应的指南，但相关的指南和法规文件，比如《中 国药典》重组制品总论以及所收载的重组制品的各论，都被监管机构作为审评审批时的参考。 ICH Q6B 是生物制品质量标准和检测方法的国际标准，采用基于科学和风险为基础的原则。
例如:
1) 对于某些杂质，如果通过适当的研究证明有效控制或去除到可接受的水平，例如可由 IPC 控制或验证的残留 DNA 和宿主细胞蛋白质的过程相关杂质，则无需对原液或药物制剂产 品进行测试，也无需将其纳入其质量标准中。
2) 对于生物活性测定，如果有足够的药物物理化学信息，并且有良好的生产历史，则可以 用物理化学试验代替，例如，生物活性测定可以用 HPLC 代替。
3) 对于特性分析，质量标准的选择是为了确认原料药 / 原液和药物产品的质量，而不是建 立完整的特性分析，并应侧重于那些有助于确保产品安全性和有效性的分子和生物特征。
4) 引入新概念，如过程控制、跳过或定期测试。
中国实施实践问题
总的来说，中国的质量要求(如:药学要求和药典标准)在某些领域与国际要求相比更严或不同，并由此产生的实践问题对药物上市申请或生命周期管理造成不必要的负担。
举例如下:
1. 国内指导原则《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》未明确适用范围。
2. 国内指导原则《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》第三部分检查的第 3.7 节描述了异常毒性试验(ATT)。然而，ATT 是用于批量放行测试的质量控制测试，主要由不同国家的生物制品、疫苗和其他产品制造商和国家控制实验室(NCL)提供。目的是确定 每批药品是否含有任何意外污染。使用的物种是小鼠和豚鼠。ATT 导致不必要和不道德地使用 动物，因为对于该试验如何能够实现其检测污染物的目标，没有科学依据。
3. 《中国药典》规定了严苛的分析方法验证可接受标准(如回收率、精密度 )，这与现在基于质控要求来建立分析方法验证可接受标准的新理念不同。
4. 部分省药检所要求在制剂的质量标准里控制原料药的工艺杂质。这与 Q3B 和 Q6A 不一。
5. 药审中心经常要求申请人提供一个表格比对同一个产品在美国 / 欧盟 / 日本等国家批准的注册标准，并期望中国的注册标准能符合其中最严的标准，而不是基于风险和产品研发安全 和有效性数据考量合适的质量标准。对于有些产品，当中国要求所有指标的组合为最严的时候， 实际生产中可以满足中国要求的药品可能是非常有限的批次，导致实际给中国供应时产量不可控。
• 相关的国内监管法规 :
- 《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，2005 年 3 月 - 《中国药典》
- 《人用单克隆抗体质量控制技术指导原则》
建议
全面实施 ICH Q6A 和 ICH Q6B。按照 ICH Q6A 协调国内指南的内容。明确国内指南的适 用范围。此外，ICH Q6A 和 Q6B 将很快进行修订，将更直接地阐述质量标准在 ICH Q8-Q12 背 景下的角色，并会更详细地考虑数据可能受到限制的情况(例如，基于未满足的临床需求的加 速研发)。指南的修改或制定也需考虑此趋势。
参考文献
1.国内外药品技术指导原则体系对比研究 (药学部分》，国家药品监督管理局药品审评中心，中国药品监督管理研究会，药品监管研究国际交流专业委员会，中国外商投资企业协会药品研制和开发工作委员会(RDPAC)，2022年11月
