导语：本文为学习性总结，主要参考审评五部任英老师《从技术审评角度探讨生物材料降解和吸收评价关注点》培训内容、《可吸收止血产品注册技术审查指导原则》和《可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则》。主要介绍降解、吸收的理解、应进行的研究内容、技术评审关注点和CMDE共性问题，以为诸君提供点滴参考。
第一部分医疗器械降解及可吸收概念介绍
1. 材料的降解
在遵循国标GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：评价和试验》系列标准中，特别是在6.9.13条款中，生物材料在体内的降解与吸收被明确定义和讨论。这一评价是医疗器械生物材料安全性和生物相容性评估的重要组成部分。
广义降解：生物材料的降解是一个宽泛的过程，它并不特指某一种环境，而是涵盖了各种可能影响材料分解的因素。这一过程不仅包括了可降解塑料和垃圾袋等广泛材料，还特别关注于医疗器械在生理条件下的行为。
生理条件下的降解：材料与机体相互作用条件下医疗器械发生的材材料的分解。
这一过程可以从两个不同层面进行考察：物理形态的变化和化学结构的变化。物理形态的变化包括材料强度的降低、磨损、宏观碎片微粒的产生以及产品溶解状态的改变。而化学结构的变化则涉及到化学键的断裂、高分子化合物分子量的降低等，这些变化通常与物理形态的变化同时发生。
任老师介绍到对降解的理解：
1.降解从材料出发的角度，以器械/材料为根本，关注的是产品本身的变化，即产品性能是否稳定，能否长期使用等。
2. 所有材料/医疗器械均能发生降解，即降解是反映材料或器械在人体内的一种普遍特征，并非针对某一种材料而言。
3. 哪些产品需要开展降解研究，GB/T 16886.9给出了几点原则：材料是可被生物吸收的；长期植入材料；研究表明材料与人体接触期间，可能存在毒性物质释放。
2. 吸收
按照GB/T16886.16中对吸收的定义，吸收是指的是物质进入血液和淋巴系统的过程。以胶原蛋白为例，其进入细胞的途径可能包括吞噬、包影、引吞、内吞等。吸收的速率和效率受到多种因素的影响，包括给药途径、器械与机体接触的途径、降解产物的理化性质以及机体的吸收环境等。
任老师介绍到对吸收的理解：
吸收的研究重点是从机体的角度出发，探讨分子在体内的分布、代谢和排泄过程，更多地关注机体发生的改变，如细胞和组织的包裹、材料与周围组织的相互作用，以及植入物残留等情况。吸收过程与降解过程是相互影响的，它们共同构成了生物材料在体内的行为。吸收过程不仅受到降解过程的影响，也会影响加快/减慢降解过程。
3.降解和吸收的关系
降解和吸收之间的关系复杂。整个过程，从材料进入体内到代谢和吸收，是一个相对缓慢的步骤，与药品直接通过给药进入血液的过程有所不同。这个过程是研究分析生物材料分布、代谢和排泄的重要环节。代谢和吸收过程是医用材料整个代谢过程中的限速步骤，即物质进入血液和/或淋巴系统的速率最慢，也是后续分布代谢排泄的首要步骤。
虽然从理论上讲，降解似乎发生在吸收之前，但实际上，两者之间没有明确的界限或划分标准。降解和吸收的概念有时会被混淆，因为在体内的环境下，这两者很难明显区分。通常所说的体外降解是指单一材料基础上的降解，而体内的降解实际上包括了降解和吸收两个过程。这两个过程在体内环境下是相互影响、相互交织的。
第二部分 研究内容
在我们研究医疗器械生物材料的降解和吸收过程中，我们主要从试验研究和文献资料总结两个方面获取信息。试验研究需要我们考虑产品的自身特性，同时结合已上市产品的等同性或差异性，以全面阐述器械或生物材料在与机体接触后的整体降解、吸收、分布、代谢和排泄过程。
体外降解研究的主要目的是明确产品的降解机制。这包括降解周期、所需条件、降解速率、降解条件之间的关系，以及降解主要产物的性质和含量。体外降解实验操作简便，适用的检测方法丰富，但需要注意的是体外数据可能与临床实际使用情况不完全一致。
1. 体外降解研究
①降解条件
考察项目：温度，pH值.离子强度，酶，细胞因子等（举例：选择多种酶，多种浓度）， 还包括外力破坏（如剪切、摩擦、碰撞等）。除人工合成降解液外，还可以选择动物腹腔液、组织匀浆液等。
降解时间：不能太短不宜太长。
原则：接近人体实际使用环境（如37°C），尽量模拟临床使用条件。
我们重点关注温度、酸碱度、离子强度和酶细胞因子等因素。例如，我们需要考虑酶的浓度是否与临床实际情况相符，以及外力如剪切力、摩擦力等对材料物理和化学性能的影响。除了常见的人工合成降解液，我们也可以使用动物的腹腔液、组织匀浆液等进行研究。
降解时间不宜过长或过短，应与产品在临床上预期的用途紧密结合。我们尽量选择与人体的实际使用环境接近的条件，如37℃的温度，以模拟临床使用条件。
②观测指标
表观形态改变（颜色、是否有碎片掉落、是否崩解过程，是否溶解）
体积（溶胀）和质量（含水质量，脱水质量）
强度变化（如断裂力、粘弹性、膨胀率）
物理性质（如孔径、孔隙率、表面电荷、亲疏水性）
化合物的改变（分子量降低、化学基团变化、特异性分子的形成等）
材料的特殊性质（淀粉能否糊化、与碘显色反应）
常用的检测技术包括：图片
③关注不同材料对降解行为的影响
例如产品尺寸、结晶程度、売聚糖的脱乙酷度、淀粉种类（支链/支链含量） 等。
④对照品选择
若需要选择对照品，建议首选已上市同类产品，但应分析试验组和对照组在产品结构、组成、理化性能等方面的异同。
2. 体内降解吸收研究
体内降解吸收研究主要考虑材料在生物体内的降解行为，这不同于体外降解，因为体内环境复杂，包括酶、过氧化物、自由基、吞噬细胞、磷脂等因素。因此，我们需要对产品或材料在体内的过程有进一步的理解和认识。体内降解吸收研究的优势在于更接近临床使用情况，但研究通常以动物实验为基础，可能会受到一些干扰。
①材料的角度
我们从材料的角度关注材料在体内的留存情况，研究的方法包括：
原位观察法：如荧光/放射性标记的材料在体内的留存及消失，荧光强度的降低（问题：灵敏度低，荧光淬灭，受主观因素影响）
组织化学免疫组化方法：如生物素标记的高分子材料，与生物素特异性识别的荧光标记物结合。
同位素示踪法：不仅覆盖降解和吸收过程，还可观察到材料的分布和排泄。
②机体的角度
研究方法包括组织化学和免疫组化方法（常规组织HE染色，免疫组化IHC染色）。我们还关注材料周围细胞的环境和形态类型，如植入到腹腔的多糖类材料，随时间的延长，材料周围的细胞和组织覆盖情况会发生变化。
③材料和机体的相互作用
此外，我们还考虑材料与机体的相互作用，如不同植入剂量、材料表面理化性质、动物总数等因素，这些都会影响炎性细胞、吞噬细胞和细胞因子的反应。
对于可吸收的材料，我们需要对其降解行为进行定性定量的结果分析，并与时间建立关系。
④关注点
在体内降解吸收实验过程中，我们需要关注动物的选择、植入部位的选择、植入剂量等因素，以确保实验结果与临床实际使用情况相近。
动物选择
植入部位选择（皮下，腹腔，肝脏表面，肝脏切口）
植入剂量
植入物—尽量与产品本身接近，确实不能与产品理化性质等同时，应说明植入物与产 品之间的差异，对产品结果的预期影响。（例如标记率是否过高，标记分子是否过大等） 对于一些降解周期过长（如一年）的试验，可在体外开展预降解研究，将预降解产物直接植入。
尽量模拟临床使用使用情况（例如止血粉是使用混悬液，还是固体粉末喷洒）。
第三部分 技术审评关注点
在医疗器械的注册申报中，根据121号公告的要求，必须对材料进行详细的生物学特性研究。这包括对材料在人体内的预期用途、吸收和代谢进行评估。具体到可吸收产品，应提供关于材料与人体组织细胞及体液相容性的研究资料。
在注册申报资料中，安全和医疗器械的安全性能是基本原则。对于可吸收产品，需特别关注其在人体的吸收、分布、代谢及排泄过程。此外，材料的化学、物理和生物学特性，特别是材料与人体组织细胞及体液之间的相容性，也是需要重点考虑的。
在适用标准方面，包括ISO 10993（即16886）系列标准，主要针对生物降解材料，如聚合物。同时，还有行业标准，例如可植入物指南和组织工程材料植入实验等。具体如下表所示：
对于具体产品，还有指导原则，如可吸收止血产品、防粘连产品和缝线等。微信公众号内回复 可吸收 即可获得。
可吸收止血产品注册技术审查指导原则
腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指导原则
可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则
可吸收骨内固定植入物注册审查指导原则 第一部分：合成高分子材料（征求意见稿）
可降解镁金属骨科植入物注册审查指导原则（2022年第4号）
以缝线和止血材料为例，研究要求包括明确材料的降解机理（水解、酶解或共同作用），并进行体内外降解研究，以了解其降解周期和产物。缝线的抗张强度和残留抗张强度是重点考虑的因素，因为它们直接影响产品的性能和临床应用，如普外科、眼科和心脏外科等。
对于可吸收止血产品，需要考虑的因素更多，因为不同材料、来源、工艺和产品状态都会影响降解过程。除了要明确降解机理，还需要研究体外降解条件，如温度和蛋白质水解，以及体内降解时间、组织相容性等。
总体来说，对于这些医疗器械生物材料降解和吸收的研究，需要关注产品的预期用途、性能、相容性、降解速率和残留物等因素，同时，还要进行详尽的体内外实验研究，以确保产品安全有效。
第四部分 CMDE共性问题
1.对于降解周期较长的可吸收合成高分子材料制成的骨植入或口腔用产品，其降解观察终点应如何设置？
降解研究应包括体外降解、体内降解。体外降解可参考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验，需明确试验时间点设置依据及合理性；关于体内降解，需根据安全性和有效性研究的需求设定试验周期，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期至少设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中、组织反应达到稳定状态或植入部位产品几乎完全消失。
CMDE审评四部
2.相同材质的普通可吸收缝线与带倒刺可吸收缝线是否可以在一个注册单元内申报？生物相容性评价是否需要两种类型的缝线分别评价？
因普通可吸收缝线与带倒刺可吸收缝线的产品设计、闭合伤口的机理、性能指标等均不同，需分别开展产品性能研究、断裂强力在动物体内随时间的变化的研究、临床评价等，建议划分为不同的注册单元申报注册。同一企业生产的上述两类缝线若原材料、生产工艺（除切刺工艺外）均相同，可选择其中一种缝线开展生物相容性评价。
CMDE审评五部
3.可吸收止血产品体外降解试验需考虑的因素有哪些？
可吸收止血产品进行体外降解研究时，建议模拟体内条件（例如：37℃的环境下，蛋白水解等）研究产品完全吸收降解所需时间及所有的降解产物。建议结合产品特性及临床应用建立合理的体外降解研究方法。建议参照已有的标准方法并与已上市的同类产品进行比较。体外降解研究建议观察指标包括：产品溶解性、降解周期、降解所需的条件及降解速度与降解条件之间的关系，降解的主要产物及含量、形态改变（崩解过程、是否有碎片掉落、碎片溶胀等）。
https://www.cmde.org.cn//splt/ltgxwt/20171115090428672.html
4.可吸收接骨板类创伤产品注册单元应如何划分？
可吸收接骨板类创伤产品主要用于低负重部位，常见的主要有可吸收四肢接骨板固定系统、可吸收颅颌面接骨板固定系统，应分为不同的注册单元。产品的组成材料（包括化学组成、分子量、旋光度、结晶度等方面）不同，应分为不同的注册单元。按照常见的可吸收高分子材料，可分为聚左旋丙交酯、聚d,l-丙交酯、丙交酯乙交酯共聚物等注册单元。
CMDE审评四部
5.整形用注射透明质酸钠凝胶是否要求体外降解试验，具体要求是怎样的？
参考YY /T 0962-2014《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》，对于整形用注射透明质酸钠凝胶，建议在产品技术要求中制订体外降解试验要求，以对透明质酸钠凝胶的降解性能起到质量控制的作用。建议设置数个观察时间点，观测至透明质酸钠凝胶完全降解，对于不同时间点的降解程度需制订上下限要求。体外试验可通过调节降解酶的浓度等试验条件实现加速降解。
CMDE审评三部
6.对于可降解/吸收的植入性医疗器械产品，能否提供研究机构公开发表的文献作为产品降解性能的研究资料？
对于成熟材料，申请人可提交第三方公开发表文献作为降解产物代谢研究的支持性资料，但由于产品降解周期研究中的性能指标、观察时间点等要素与产品设计相关，因此申请人应对产品降解周期开展实验研究。
https://www.cmde.org.cn//splt/ltgxwt/20171102135034431.html
结束语：结合对内容的学习，主要概述了对降解和吸收的理解、生物材料降解和吸收评价应进行的研究内容、技术评审关注点和CMDE涉及降解和吸收的共性问题。
