引言
《医疗器械安全和性能的基本原则》[1]（以下简称《基本原则》）最早于2014年以《医疗器械安全有效基本要求清单》[2]的形式对外发布，为注册申请人提供了一个评价申报产品安全有效性的审核工具，并为医疗器械注册申报资料（以下简称注册申报资料）提供索引。2018年，国际医疗器械监管者论坛（International Medical Device Regulators Forum,IMDRF）组织修订了《基本原则》英文版，国家药品监督管理局随即进行了等同转化，并继续以清单的形式应用于医疗器械的注册申报。该文件是国际公认的医疗器械安全有效最基本、最重要的技术要求[3]，对医疗器械技术审评和产品设计、生产有重要的指导作用。
回顾《基本原则》在医疗器械技术审评阶段的应用，其具体执行情况并没有达到预期效果。本研究就《基本原则》的应用现状，分析其应用存在的问题，以关节假体产品为例，为提升《基本原则》的使用效能，提出一种应用思路及相关思考建议，以期为相关人员提供参考。
1、《基本原则》应用现状
目前，《基本原则》的应用主要体现在注册申报资料中，生产企业需按照相关要求，以《基本原则》清单的形式，针对申报产品适用的条款，明确证明符合相应条款所采用的方法，以及为证明符合性的客观证据文件提供索引，以期梳理生产企业开展的各项研究和活动是否充分、完整，同时审评人员也可直观判断产品安全有效性评价的完整性，以及产品质量管理体系建设情况。
然而，生产企业实际提交的清单呈现的相关信息并不完整，如质量管理文件信息较少，内容主要以注册申报资料为主；对于产品的具体风险，缺少相关的风险控制文件信息；所适用的条款对应填写的信息重复或不具有针对性，部分信息准确性不足；生产企业基于清单提交的注册申报资料，即证明产品安全有效性的证据并不充分。
由于监管部门没有发布更具体的关于如何运用《基本原则》的指导性文件，目前产品的注册申报还依赖医疗器械技术审查指导原则，这些指导原则通常针对注册申报资料的框架提出相关要求，而不是基于《基本原则》形成的。所以《基本原则》的发布，既没有帮助监管部门提高对产品安全有效性评价的完整性和科学性，也未能有效提高生产企业的质量管理体系和风险管理体系的建设能力。
2、存在问题分析
分析《基本原则》执行不佳的原因，主要是因为《基本原则》内容本身的复杂性，以及执行的尺度要求宽泛，使得不同的人对《基本原则》的理解不同，从而导致《基本原则》清单中生产企业填写的信息没有达到预期效果。
2.1 清单信息重复
《基本原则》规定了所有医疗器械都应遵循的基本要求，包括有源医疗器械、无源医疗器械以及体外诊断医疗器械。其内容框架整体采用总−分结构，例如，2.1概述适用于所有的医疗器械，其中，2.1.1条款概括性地总结了医疗器械所关注的各个要素，如安全性、预期性能、患者受益、风险可接受度等，后续条款是在该条款的基础上对产品的不同方面提出的具体要求，因此该条款实际涵盖了产品需符合的所有要求；2.1.2条款总结了医疗器械应如何进行风险管理，包括风险识别、风险评估、风险控制措施等，后续条款是在该条款的基础上给出产品具体风险识别的提示信息，因此该条款实际涵盖了产品风险管理需开展的所有活动要求；2.1.9条款给出了医疗器械经风险管理后应达到的最终效果，属于结论性的条款，后续条款中关于风险的评价，最终都应达到该条款的要求。基于上述对《基本原则》的理解，在形成《基本原则》清单时，对每个适用条款明确相应信息，就会出现填写信息重复的情况。
2.2 清单信息不准确
由于《基本原则》是对所有医疗器械安全有效性保证的基本要求，其语言描述相对笼统和抽象，导致不同产品对应某一条款指代的具体要求可能不同。如2.1.6条款中的“外力”，主要是指来自产品之外对产品产生的影响因素，不同产品的影响因素可能不同。若是X射线成像设备，需要考虑周围磁场干扰对产品性能的影响；若是可重复灭菌的产品，需要考虑灭菌对产品性能的影响；若是可移动的产品，需要考虑环境和移动距离对产品性能的影响；若是注射器，需要考虑使用压力对产品性能的影响等。又如2.1.7条款中的“有效期”，若是有源产品，更多关注的是产品使用期间保持功能的时限；若是无源植入产品，更多关注的是产品使用前的货架有效期，而植入人体后的使用期限与患者本身有很大关系，通常无法直接评估产品的使用时限。因此，若不对《基本原则》进一步解读，在形成《基本原则》清单时，不同的理解可能导致填写信息不准确。
2.3 清单有效信息少
《基本原则》强调医疗器械生产企业应具备质量管理体系和风险管理体系，保证全生命周期内产品安全有效性和质量可控。因此，各条款均需要考虑质量管理和风险管理两方面的要求，其中：质量管理文件是规范生产企业开展各项质量活动的文件，用于实现产品设计开发、生产过程中的质量控制；风险管理文件是基于质量管理体系形成的用于产品风险识别、评估和控制的文件。这些文件远远多于注册申报资料中的内容，有些文件可以作为评价产品安全有效性的直接证据，如产品设计开发过程中的验证和确认资料，属于注册申报资料的一部分，有些文件不属于评价产品安全有效性的直接证据，如工艺用水的控制，环境温、湿度的控制，设备运行确认，人员设置等，但也间接影响产品的安全有效性，因此要明确相关文件信息，但这些文件通常不作为注册申报资料提交。由于《基本原则》清单没有更具体、更细化的要求，如具体文件类型等，使用者将重点集中在注册申报资料信息上，而且由于质量管理体系的复杂性，也增加了信息填写的难度，因此导致呈现的关于质量管理体系和风险管理体系的有效信息较少。
3、《基本原则》的应用思路研究
对《基本原则》进一步细化是提高其应用效能的一个有效途径，也能统一对《基本原则》的认识。笔者尝试以关节假体产品为例，从产品质量管理体系、风险管理体系以及安全有效性评价3方面，细化对《基本原则》的执行要求。
3.1 确定条款的适用性
《基本原则》涉及条款内容较多，为减少使用者的理解偏差，首先筛选产品的适用条款。关节假体产品一般用于患者关节的替代，属于无源植入产品。因此，《基本原则》中关于非无源植入产品的适用条款（如2.6、2.7、2.8、2.9、2.12、4条款），含有生物源材料医疗器械的适用条款（如2.13条款），含药物成分医疗器械的适用条款（如3.1.2条款），均不适用于关节假体产品。对于总结性条款（如2.1.1、2.1.2、2.1.3、2.1.9条款），可通过评价对其他条款符合性来证明对上述条款的符合性，因此可直接指向其他条款或简单说明，不再具体要求，避免信息重复。通过对条款适用性的确定，更清晰地锁定产品适用条款的范围，完成统一认识的第一步。
3.2 明确具体的要求
3.2.1 质量管理方面的要求
《基本原则》2.3.1条款是关于医疗器械的化学、物理和生物学特性，属于产品设计开发的重要部分之一，所以以该条款为例，结合质量管理体系文件类型，明确适用条款在质量管理方面具体文件信息。一般包括关节假体产品材料（如锻造钛合金、铸造钛合金、超高分子量聚乙烯材料等）的控制要求，材料生物相容性、毒性和易燃性的控制要求，关节假体产品生产工艺（如机加工、增材制造、烧结、清洗、灭菌、包装等）的控制要求。若关节假体产品经表面处理（如表面抛光、喷砂、涂层喷涂等），还需要明确相应的控制要求。在产品设计和生产过程中，采用的试验均需要控制，并对试验方法进行验证。
从质量控制的角度考虑，上述要求需要从产品设计开发和生产两方面入手，形成相应的质量管理文件。例如，涉及产品设计开发的文件至少包括设计和开发策划文件、设计和开发输入文件、设计和开发更改文件、设计和开发输入的评审文件、设计和开发验证文件、设计和开发确认文件、设计和开发输出文件、设计和开发输出的评审文件、产品设计和开发到生产的转换活动控制文件。涉及生产过程的文件，至少包括原材料供应商评价结果及记录、与供应商签订的质量协议、原材料相应控制文件、进货检验规程文件、生产过程的验证和确认文件、生产工艺规程、作业指导书、生产过程的生产管理文件和质量控制文件、产品放行相关文件等。涉及相关试验的文件，至少包括试验检验规程、检验标准、试验的实施环境、试验设备的评估及控制方案等。质量管理体系运行的过程中基于所有控制文件的实施均需要形成记录。
由于大部分的质量管理体系文件不属于注册申报资料，在填写《基本原则》清单时，明确上述文件的索引信息，既方便审评人员了解产品的质量管理体系建设情况，也便于开展医疗器械注册质量管理体系核查工作。
3.2.2 风险管理方面的要求
《基本原则》各条款最终都着眼于具体风险，因此为加强生产企业的风险管理意识，需要明确产品具体风险管理文件的要求。风险管理文件是基于质量管理所形成的文件，包括风险管理计划和风险管理文档，其中关于风险防控措施的实施和验证文件也可能是质量管理文件。《基本原则》中2.1.2、2.1.3、2.1.9条款明确了对风险管理的总体要求，也说明了任何产品风险管理体系建设的要求和目标是一致的，所以按照条款要求形成具体文件要求。
以《基本原则》中2.3.2条款为例，该条款识别了关节假体产品在生产加工过程中引入的污染物和残留物（如机加工的加工助剂，喷砂、抛丸或阳极氧化引入的杂质元素，生产环境的粉尘，清洗剂等）以及包装的污染物和残留物，对生产企业人员、医生和患者产生一定的安全风险。所以针对该风险，应形成的风险管理文件，至少包括风险管理计划、风险分析活动计划、风险分析实施和结果记录、风险控制方案、分析风险控制方案和实施记录，以及评价剩余风险是否符合风险可接受的准则和评价结果记录等。
生产企业可基于产品风险管理体系文件形成产品风险管理资料，作为注册申报资料提交。与质量管理体系文件类似，部分风险管理文件不需要提交监管部门，因此在填写《基本原则》清单时，明确适用条款对应的风险管理索引信息，便于审评人员了解产品风险管理过程对《基本原则》的符合性。
3.2.3 注册申报资料的要求
注册申报资料的主要部分是产品安全有效性的评价证据，主要是从质量管理体系和风险管理体系中提炼的关于产品设计开发的文件，如产品风险管理、产品性能研究、产品稳定性研究、产品临床评价等。
同样以《基本原则》2.3.1条款为例，基于《基本原则》细化对产品安全有效性评价的证据资料要求，主要对应注册申报资料中的化学和物理性能研究资料、生物学特性研究资料、产品技术要求及产品检验报告。常见的关节假体产品包括髋关节假体、膝关节假体、肩关节假体、肘关节假体，这些关节假体的性能研究一般包括以下内容：
关节假体材料，如锻造钛合金材料、铸造钛合金材料、锻造钴铬钼材料、铸造钴铬钼材料、超高分子量聚乙烯材料、高交联超高分子量聚乙烯材料、陶瓷材料、涂层材料、含抗氧化剂的高分子材料，其材料成分和化学性能的研究。
关节假体生物学评价研究，按照GB/T 16886.1的要求评价产品的生物学风险，若开展生物学试验，评价重点一般包括细胞毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、骨植入等。
关节假体力学性能研究：
（1）髋关节假体力学性能研究包括股骨柄力学性能（股骨柄疲劳试验、股骨颈疲劳试验），陶瓷球头力学性能（球头的破碎试验、疲劳试验、疲劳后破碎试验、脱出试验、旋转稳定性试验），陶瓷内衬力学性能（内衬的破碎试验、疲劳试验、疲劳后破碎试验、压出试验、旋转稳定性试验、撬出试验），股骨头固定抗扭性能，股骨头抗静载力研究，髋臼杯抗变形性能等。
（2）膝关节假体力学性能研究包括胫骨托的疲劳性能、股骨髁的疲劳性能、胫骨衬垫的疲劳性能、高屈曲下胫骨衬垫耐久性和抗形变能力、胫骨衬垫立柱断裂性能等。
（3）肩关节假体力学性能研究包括肱骨柄柄疲劳性能，关节盂松动或分离动态研究，肱骨托/肩盂托疲劳等。
（4）肘关节假体力学性能研究包括肱骨柄柄疲劳性能，衬垫松动或分离性能等。
（5）关节面磨损性能研究。
（6）关节角运动范围研究。
（7）涂层力学性能（如拉伸性能、剪切性能、磨损性能等）研究。
（8）组件之间连接、微动和腐蚀研究。
（9）其他配合部件的功能研究及配合性能研究。
关节假体生产工艺验证资料，如增材制造工艺、烧结工艺、喷涂工艺等。关节假体表面特性研究资料，如表面粗糙度、涂层的厚度、孔隙率、孔隙截距等。对强制性标准符合性（如适用）的证明性资料，如YY 0118、YY 0502等。
各项性能研究需包括试验方法及方法的确定依据，应优先采用标准方法。
各项性能研究需论证相应性能结果的临床可接受性。
在填写《基本原则》清单时，对适用的条款应明确注册申报资料的索引信息，结合质量管理体系信息和风险管理体系信息完善，即可完成证明产品符合《基本原则》的过程。
4、建议
4.1 加强《基本原则》理解统一
《基本原则》全文共78条，覆盖了医疗器械的各方面，在进行中文转化的过程中，经过了多次讨论和斟酌确定各条款的中文用词和语态。为更好地运用《基本原则》，可结合英文原文，不断加深理解，更有助于认识的统一。
笔者主要是基于自身审评经验和对《基本原则》的理解细化相应执行要求，在细化的过程中，也存在对条款适用性以及具体理解的不确定性，如无源植入产品是否适用2.5.1条款。所以，监管部门进一步制定《基本原则》的指导文件时，需集合更多行业相关人员的智慧和力量，统一对《基本原则》的认识，结合产品特征，确定相关产品适用的条款，多维度、多角度地剖析各条款的内涵，确保指导文件的科学性和普适性。
4.2 确定产品类别细化程度
本研究将关节假体产品归为一类进行整体分析，主要是考虑不同适用部位以及不同结构设计的假体产品在原材料选择、生产工艺过程等方面的要求具有一定相似性，不同适用部位的假体产品不同之处在于产品的性能研究，包括研究项目类型、试验方法以及可接受的标准等。若将某一关节假体作为一类产品进行细化，重复的内容较多，因此将关节假体产品归为一类进行细化，并在性能研究的部分突出不同关节假体产品的差别。为使指导文件更具有针对性，可对产品类别进一步划分，进行更细致的要求。《基本原则》通过对产品风险的提示，实现产品风险的精准防控，所以制定《基本原则》指导文件的精准程度取决于对产品类别划分的颗粒度，产品特征越具体，细化的要求就越有针对性，越能精准地覆盖产品的风险。
监管部门可搭建医疗器械产品类别框架，逐层细分产品类别，确定《基本原则》的细化程度，形成基于《基本原则》的指导文件体系。例如，骨科植入医疗器械，可首先基于不同适用范围和不同产品特征划分类别，如骨填充材料、创伤用骨植入物、脊柱用骨植入物、运动医学骨植入物等，基于产品材料的不同或生产工艺的不同进一步划分，如骨填充材料分为同种异体骨填充材料、动物源骨填充材料、可降解高分子骨填充材料等。医疗器械产品种类繁多，同类产品仍存在很多差别，即使搭建了产品类别框架，也很难覆盖所有产品，因此对具有新特征的产品，可结合产品实际情况补充特殊内容，不断完善指导文件体系建设。
4.3 明确执行尺度要求
本研究基于对《基本原则》的理解，以关节假体产品为例，从质量管理体系、风险管理体系和产品安全有效性评价3方面明确了具体要求。其中，最复杂的就是对质量管理体系的要求。质量管理体系涉及的文件类型和内容信息庞大，本研究列举的文件类型并没有覆盖所有的体系文件情形。
质量管理体系文件按层级分，通常可分为质量手册、质量体系程序文件以及具体监测的执行文件，其中具体监测的执行文件随着质量管理体系的运转会越来越丰富。因此对于《基本原则》清单中质量管理体系文件信息，可仅要求明确对产品质量管理运转发挥重要作用的执行文件信息，以反映其真实性和完整性，如产品设计开发和生产过程中产品质量标准、作业指导书、检验规程、检验记录等，更有助于监管部门了解生产企业质量管理体系建设情况，也帮助生产企业健全质量管理体系。
参考文献
[1] 国家药品监督管理局. 国家药监局关于发布医疗器械安全和性能的基本原则的通告(2020年第18号)[EB/OL].(2020-03-03)[2023-03-11]. https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxggtg/ylqxzhdyz/20200310172701477.html.
[2]国家食品药品监督管理总局. 国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件 格 式 的 公 告 (2014年 第 43号 )[EB/OL]. (2014-09-05)[2023-04-10]. https://www.nmpa.gov.cn/ylqx/ylqxggtg/ylqxqtgg/20140905120001706.html.
[3]孙嘉怿, 吴琨, 刘斌, 等. IMDRF组织《医疗器械安全和性能的基本原则》内容简介及思考[J]. 中国医疗器械杂志, 2021, 45(1): 62-66.
【文章来源】中国医疗器械杂志监管与测试 2024年 48卷 第1期
