［摘要］ 制药用水在药品生产中用量大、应用广，其质量直接影响患者的用药安全。本文概述比较了中国、美国、日本和欧盟对制药用水的分类，分析了各国家／ 地区制药用水分类制法和应用范围的差异，探讨了我国制药用水分类合理性并提出建议，为加强我国制药用水质量控制及科学监管提供参考。
水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，在原料生产、分离纯化、制剂生产、设备清洗等整个制药生产工艺过程中都有使用。制药用水的质量会直接影响药物制剂质量从而关乎患者生命安全，因此，各国药典对于制药用水均有明确的要求和规定，见表1。本文通过资料收集、调研，对我国与美国、日本、欧洲的制药用水分类及标准规定进行了比较研究，为我国进一步完善制药用水监管提供理论支撑。
1、 各国药典制药用水分类
1.1 中国
我国制药用水根据使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水，见表２。其中饮用水为制药用水的原水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（ＧＢ５７４９⁃２０２２）［１］ 。纯化水、注射用水和灭菌注射用水在《中华人民共和国药典》２０２０ 年版二部中均有各论收载，其质量应符合标准中各项要求［２］ 。
1.2 美国
《美国药典》制药用水按收载情况可分为药典各论中收载了质量标准的水和未收载质量标准的水。前者又可分为散装的批量水，即用多单元操作系统大量生产用管路输送并即时使用的水，以及经包装灭菌的灭菌水。
1.2.1 批量水 批量水分为纯化水、注射用水、透析用水、纯蒸汽４ 类，见表３。生产这４ 类水的最低水源标准均为饮用水，饮用水的标准与我国要求不同，其要求更为严格［３］ 。
1.2.2 灭菌水（包装水） 灭菌水都是经过生产、包装、灭菌的水。灭菌水又可以分为灭菌纯化水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌灌洗用水、灭菌吸入用水５ 类，见表４。
1.2.3 各论中未收载标准的水 药品生产过程中，除了上述各论收载的批量水、灭菌水外，在设备清洗、合成工艺、起始原料进一步纯化、质量分析等过程中还使用各论中未收载标准的水，即制药用水的原水———饮用水和分析用水。分析用水包括：无氨的水、无二氧化碳的水、蒸馏水、新鲜蒸馏水、去离子水、去离子的蒸馏水、过滤水、高纯水、脱气水、不含氧的水、细菌内毒素检查用水１１ 类。
1.3 日本
《日本药局方》的制药用水分类与《中华人民共和国药典》相似，比我国多了包装纯化水和包装灭菌纯化水２ 个类别，见表５。除水需符合《日本水供应法》中质量标准外，其他５ 类水在正文中均有各论标准［４］ 。《日本药局方》对制药用水的用途给予了详细的指导，见表６。
1.4 欧洲
《欧洲药典》于２００２ 年设定高纯水，规定当系统中无须采用注射用水进行配制，但对于水中微生物指标有严格控制时，可以使用高纯水。如滴眼剂溶液、耳鼻药品溶液、皮肤用药品、喷雾剂、无菌产品容器的初次淋洗、注射用非无菌原料药等。采用反渗透技术与超滤或去离子等技术相结合的方法进行制备。２０１７ 年，欧盟开始允许使用等同于蒸馏技术的方法来生产注射用水。２０１９ 年《欧洲药典》删除了高纯水。现行《欧洲药典》制药用水分类见表７［５-７］ 。
2、 各国药典制药用水分类差异分析
2.1 原水的规定
对比各国药典制药用水规定，欧洲、美国、日本均要求制药用水的原水应为符合该国家、地区认可的饮用水质量标准的饮用水。然而，《中华人民共和国药典》的表述———制药用水的原水通常为饮用水，这与其他各国在强制力上有所差异。相比欧洲、美国、日本，我国的生活饮用水还存在执法力度不足、质量标准较落后、饮用水输送管道陈旧等问题，导致制药生产企业很难获得符合饮用水标准的原水。
2.2 批量水与包装水
现将各国家或地区制药用水分类进行综合比对，见表８。我国制药用水中，纯化水、注射用水属于散装水，又称原料水或批量水，特指制药生产工艺过程中使用的水。灭菌注射用水又称产品水，特指按制药工艺生产的包装成品水。欧洲、美国和日本的制药用水分类中，纯化水都有批量和包装之分。这是因为这些地区允许在特殊使用情况下从其他企业购买包装纯化水来进行制药生产，故对批量水和包装水进行区分质量管理。但这种形式在我国还不被认可，因此我国对制药用水未作区分［８］ 。
2.3 制药用水种类
如表８ 所示，我国有质量标准的制药用水分类是最少的，仅有３ 种：纯化水、注射用水和灭菌注射用水。日本比我国多了包装纯化水、包装灭菌纯化水。欧洲多收载了包装纯化水、提取用水。此前，《欧洲药典》还曾收录高纯水这一类别，规定当系统中无须采用注射用水进行配制，但对于水中微生物指标有严格控制时，可以使用高纯水，随后于２０１９年删除。《美国药典》制药用水分类是最多的，纯蒸汽、抑菌注射用水、灭菌灌洗用水、灭菌吸入用水都是《美国药典》中特有的水的分类。
2.4 关于注射用水制水工艺的差异
我国与国外相比，注射用水的起始水源和净化工艺均有不同，见表９。
如表９ 所示，我国对于注射用水的起始水源和净化工艺规定得最为单一，只接受由纯化水通过蒸馏法制备而成，这是基于我国饮用水和制药行业水平的国情考虑的。欧洲、美国、日本都允许饮用水直接以蒸馏或非蒸馏的方式制备注射用水。非蒸馏法有利于提高原水利用率、节能减排，更加经济环保，近年来在欧洲、美国、日本得到不断推广。非蒸馏法在常温下进行，对于制备过程水中的微生物和细菌内毒素控制要求更高，因此结合国情特点，我国还是仅允许蒸馏法制备注射用水。此前《欧洲药典》设置高纯水这一类别，允许以非蒸馏的方式（如采用反渗透技术与超滤或去离子等技术相结合的方法）制备高纯水，使用范围规定当系统中无须采用注射用水进行配制，但对于水中微生物指标有严格控制时使用。在积累多年实践经验之后，欧盟于２０１７ 年生效了非蒸馏的方法用于制备注射用水，于是高纯水退出历史舞台。随着近年来行业内装备设施和技术水平的发展，我国亦可考虑通过设立高纯水作为过渡，逐步放开注射用水的净水工艺以与国际接轨［９］ 。
3、 结语
根据上述比较分析，我国制药用水从原水、分类到制水工艺均存在差距。建议我国药品监管部门和药品生产企业应重视原水管理，完善立法，进一步提高原水质量［10］ 。建议我国药典完善制药用水分类，增设高纯水类别，将高纯水定义为当系统中无须采用注射用水进行配制，但对于水中微生物指标有严格控制时使用的制药用水［11 －13］ 。高纯水的适用范围包含配制耳鼻喉科等无菌制剂等。允许高纯水采用蒸馏法或经验证不低于蒸馏法的净化方式进行制备，以此平稳过渡至将来允许采用非蒸馏法，如反渗透后进行超滤生产注射用水，缩小与美国、日本、欧洲的差距。
