研究背景

创新药的发现和开发（尤其是“First-in-class”）是一个耗时、资源密集、复杂的过程。有研究表明，在美国开发一个新药，需要10-15年的时间，花费0.75-2.5 billion，才能进入市场。在新形势下，国内医药行业对资源整合提出新要求。一方面，Biopharma（大药企）加速通过并购新公司来补充或重构具备核心竞争力的新业务线；另一方面，越来越多未盈利的Biotech（初创型生物医药企业）在IPO阶段性收紧后冷静思考并重新定位，被并购案例逐渐增多。

随着药物研发形势的变化，药物研发进入深水区。从文献中可知，国际医药巨头再逐步加深对于药物可开发性重视，在企业内部组建药物可开性小组，旨在打通药物发现与开发之间的联系，在临床前增加对于药物化合物理化性质的评估、生物药剂学研究的制剂开发以及生物药剂学评估和决策。当然，在文献资料中看到了医药巨头对于制剂科学家在其中的重要性作用的强调，甚至直接表明制剂起到关键性作用，把药物研发成败的根本性指标归结于制剂科学家与药物发现科学家之间的亲密合作。

当然，对于制剂科学家来说，非常希望在药物发现先导化合物优化过程中了解潜在新药候选药物的性质，以帮助指导每个阶段的适当制剂策略。这涉及表征药物分子的物理化学性质，如确定合适的固体形式、溶解度和溶出速率，以及分子性质，如分子量、pKa、logP/D、极性表面积和渗透性。

制剂科学家与药物化学家合作以获得足够的材料，从而对可能成为新药候选药物的新化学物质进行早期表征，这一点至关重要。同时，了解候选新药的生物药剂学性能也很重要，以确定由于溶解度和渗透性差等因素导致吸收不良的潜在风险，尤其是在高剂量下。低剂量药代动力学（PK）研究可以评估体内给药后化合物的整体吸收、分布、代谢和排泄（ADME）情况。随着剂量的增加以支持高剂量安全毒理学研究，吸收方面的生物药剂学挑战预计将增加。早期动物毒理研究重要的是开发一种合适的制剂策略来给药和递送高剂量的药物。对于溶解度差的化合物来说，这可能是一个重大挑战，需要适当的制剂方法来减轻这些风险。在FIH实验，完成临床前到FIH临床制剂的转化，同样需要制剂开发人员合理的设计与桥接。

百时美施贵宝决策树的机遇与挑战

药物发现和早期临床前开发阶段，通常采用大鼠和狗等动物模型来评价新化学实体（NCE）的药代动力学行为（包括口服生物利用度）。NCEs的早期发现时，一般会选用啮齿动物来评价体内药代动力学，因为合成得到的NCEs的量很小，不足以在大型动物模型上开展这些研究。这些数据与生物信息学和体外研究的数据一起，可用于推测药物在人体的药代动力学行为，从而指导一系列化合物的合成，用于优化吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性。当发现了更有希望的候选化合物时，可以大量合成该化合物，在非啮齿类动物模型（例如狗）上评价药代动力学特性，从而完善对人体药代动力学特性的推测、支持NCE的进一步开发。但是，由于种属依赖性的生理和代谢差异，基于动物和体外数据来预测人体口服生物利用度的方法仍存在很多挑战。在药物发现与开发过程中，通常在Sprague-Dawley大鼠和Beagle犬中进行动物PK研究，以评估原料药和早期临床制剂的生物药剂学风险。狗模型更常用于制剂决策，以及评估早期临床试验的生物药剂学风险。

在百时美施贵宝公司内部制剂处方开发计划首先取决于临床候选药物的BCS分类。根据早期动物研究中使用的最高剂量（如Frel大鼠或毒理学）的渗透性（Caco-2和PAMPA）和溶解度进行初步判定。其次，早期的临床前研究包括大鼠口服药物溶液制剂的绝对生物利用度评估，然后是混悬液制剂的相对生物利用度。如果结晶混悬液的BA相对于溶液制剂大于50%，则无论BCS分类如何，都会考虑普通片剂或胶囊这种常规制剂方法进行开发。然而，如果混悬液的BA＜50%，特别是对于BCS-II或IV化合物，则可能采用API物理或者化学改造（例如高溶解度成盐固态形态、共晶或粒度减小的API（甚至纳米晶））或赋能制剂（EF）方法（例如无定形分散体或增溶体系（处方中添加表活，脂质处方））。最后基于理化性质和处方前研究，可以使用专门的生物相关体外溶出度研究和狗PK研究来进一步了解生物药剂学风险，如食物效应、对pH调节剂的敏感性以及临床相关剂量下低BA（如胃不稳定、润湿性差或初始溶出度差）的风险。

决策过程以API的生物药剂学风险为基础，考虑临床剂量、物理化学数据和一系列生物相关性（SGF、FaSSIF和FeSSIF）体外溶解数据、体内药代动力学和计算机建模。制剂决策过程的始于BCS分类系统以及相对简单的要求，即相对于溶液制剂达到50%的生物利用度阈值。在百时美施贵宝内部此决策树已应用于每一个临床开发的候选化合物，并在FIH临床PK数据可用后通过回顾性分析和对控制风险因素的额外机制理解，获得不断验证。

图1 百时美施贵宝制剂开发决策树4

在早期临床配方开发中，狗研究主要用于测试API和制剂选择，然而动物体内的数据和人体数据毕竟存在差异，可能造成种属之间数据的偏离；在早期开发中，API晶体性质（最终形式）可能尚未最终确定，粒径的影响也不完全清楚；剂量范围可以显著变化；并且某些以患者为中心的生物药剂学风险，例如对pH效应和/或食物效应的易感性，可能会出现影响制剂选择的风险。为了应对这种不确定性，使用生物相关溶出模型和计算机PBPK模型来衡量风险的严重性，并可能证明需要进行额外的动物PK测试。

案例分享

由于食物效应的预测具有挑战性，因此通常需要进行食物效应药代动力学研究。在胃中，食物会增加pH值、胃蛋白酶和胃脂肪酶活性、胃酸分泌、胃腔容积、胃蠕动和胃停留时间。在小肠中，食物增加腔内胆汁盐浓度和胰脂肪酶活性、粘度和渗透压。与禁食状态相比，积极的食物效应在进食状态下提供了更大的药物全身暴露。在进食状态下，负面的食物效应会产生较低的全身暴露。

对于具有低溶解度和高肠通透性的口服给药药物，口服吸收可以限制溶出速率甚至溶解度限制。食品增强生物利用度的一种机制是胆汁和食物成分的药物溶解。由于餐后状态下胆汁分泌增加而形成的磷脂-胆汁盐混合胶束可以增强难溶性药物的吸收。已经设计了模拟进食和禁食状态下胃和小肠中生理液体的生物相关介质，包括禁食状态模拟胃液（FaSSGF）、进食状态模拟胃液（FeSSGF）、禁食状态模拟肠液（FaSSIF-V2）和进食状态模拟肠液（FeSSIF-V2）。

BMS内部评估了22种涵盖广泛理化性质、生物药剂学分类系统（BCS）分类和食物敏感性的化合物在禁食和进食状态肠道介质生物相关溶出度以及狗进食/禁食状态药代动力学模型（如表1所示6）。使用曲线下面积（AUC）作为性能指标，使用进食与禁食的AUC比率（FE比率）将每个实验模型与人体的FE比率相关联。观察到人IVIVR体外溶出度的线性相关性（R2=0.66，%均方误差20.7%）。类似地，对于15种化合物，狗的FE比率与人体的FE比率线性相关（R2=0.74，%均方误差16.25%）。相关线附近的数据点表明了食物效应的溶出驱动机制，而与相关线的偏差揭示了可能发挥作用的独特机制，如胃肠道生理学或不寻常的物理化学性质。总之，进食/禁食溶出度研究和狗PK研究表明与人体FE有合理的相关性。将动力学溶出、狗FE模型和计算机建模相结合，可以研究FE机制和制剂策略，以降低FE风险（感兴趣的可以去看看原文）。

参考文献

1.2023年中国生物医药投融资蓝皮书

2.Dose Number as a Tool to Guide Lead Optimization for Orally Bioavailable Compounds in Drug Discovery

3.诺华：“特种部队”评估新药项目可开发性

4.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development

5.Food Effect in Humans: Predicting the Risk Through In Vitro Dissolution and In Vivo Pharmacokinetic Models

6.Prediction of food effect on in vitro drug dissolution into biorelevant media: Contributions of solubility enhancement and relatively low colloid diffusivity