根据《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>、USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》及《ICH Q3D 元素杂质指导原则》等相关要求，药品的生产组件需要进行相容性研究。根据生产组件的材质及药品生产过程中与组件接触情况，生产组件包括：不锈钢配液罐、管路、泵、变径接头、罐装针头、硅胶软管、垫片等11种。生产组件相容性研究内容包括药品及生产组件信息调研、提取试验、安全性评估、浸出物研究。

相容性研究过程主要分为如下5个部分：

一、信息的收集评估

根据组件实际使用情况（接触时间、接触温度、药液性质、材料性质4个维度）、与产品相关的关键参数（如规格、日最大摄入量等），建立风险评估体系。初步确定11种组件等的风险等级。考虑到缓释因子，重新评估风险等级。对有机可提取物进行研究。确定上述材料进行提取试验，研究涉及有机化合物89种（主要包括硫化促进剂、多环芳烃类、塑化剂类、润滑剂、硅氧烷、多环芳烃、亚硝胺类化合物等），并确定了相关化合物PDE值及安全阈值。

风险评估系统的建立

对于塑料类的生产组件，如硅胶管、垫片等按照USP<1665>和USP<665>进行风险评估。

从接触时间、接触温度、药液性质、材料性质4个维度进行评估，将生产接触药液的生产组件分别进行评分后进行统计，将不同的情况区分为高、中、低三个风险等级。

上述评估步骤得到的生产组件的风险维度，将使用缓解因子调整材料的表征水平。

相关化合物PDE值及安全阈值

有机可提取物的PDE值主要来源于毒理学数据，通过文献或数据库查到物质的NO(A)EL、LO(A)EL值以及修正因子F1~F5，根据下列公式进行计算。

其中BW为质量调整系数，ICH推荐的体重为50kg。

F1=种间差异不确定因子。F1=1，人类数据；F1=5，从大鼠外推至人类；F1=12，从小鼠外推至人类；F1=2，从狗外推至人类；F1=2.5，从家兔外推至人类；F1=3，从猴子外推至人类；F1=10，从其它动物外推至人类。

F2=人类种内差异，ICH规定取10。

F3=暴露时间推算时的不确定因子。F3=1，持续至少半个生命周期（啮齿动物或家兔为1年，猫、狗和猴子为7年）的研究；F3=1，覆盖整个器官形成阶段的生殖研究；F3=2，对啮齿动物持续6个月的研究，或对非啮齿动物持续3.5年的研究；F3=5，对啮齿动物持续3个月的研究，或对非啮齿动物持续2年的研究；F3=10，更短期的研究。

F4=严重毒性的不确定因子，例如，非基因毒性致癌性，神经毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：F4=1，胎儿毒性伴随母体毒性；F4=5，胎儿毒性，无母体毒性；F4=5，致畸性影响，伴随母体毒性；F4=10，致畸性影响，无母体毒性。

F5=没有NOEL值时的不确定因子。F5=1，使用NOEL；F5=1~5，使用NOAEL；F5=5~10，使用LOEL；F5=10，使用LOAEL。

二、提取试验

采用50%乙醇溶液、药液对生产组件进行提取试验，对可提取物进行筛查。

根据《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》及样品量，用提取溶剂浸泡不锈钢管，使其内外表面积与提取溶剂体积比（cm2/ml）为1:1或尽可能接近。对于硅胶管，可提取多个管段，将样品清洗干净后，干燥，剪碎浸泡提取，以获得分析所需的样本量，使其质量与提取溶剂体积比（g/ml）为0.2:1或尽可能接近。

需分别将浸泡了不锈钢管和硅胶管的提取液置于惰性二次容器中，以减少因渗透而造成的提取溶液的损失。在提取过程中，应以至少50rpm的速度振摇管道提取物，以确保所有管道表面都与提取溶剂接触。萃取完成后，从容器取出提取液，测量其体积并收集溶液进行分析。当提取管道提取液时，有必要记录添加到管道中的提取溶剂体积和从管道中收集的提取液的体积，因为提取过程中可能会发生溶液损失。如前所述，提取液损失过多（>20%）需要重新设计和重复提取。

三、安全性评估

对每个生产组件中提取有机物的最大值进行加和分析，结果与30%AET值比较。

由于药液与各组件的相互累积作用，将各组件提取有机物最大值相加后与30%AET值做比较。如果各组件浸出量加和值小于30%AET值，认为该浸出物风险较低。如果各组件浸出量加和值大于30%AET值，需要对超出30%AET值的有机物进行研究，必要时列入质量标准。

根据提取试验结果、提取比例，实际使用过程中生产组件与药液接触面积，推算每批药品中单个组件可提取有机杂质的最高水平，对其进行安全性评估。对于硅胶管，计算公式如下：

式中：

X：表示生产系统中，单个组件可能浸出的最大量，单位：μg/批；

M1：表示提取试验单个组件提取溶液中测定值，单位：μg/ml；

M0：表示提取试验中空白对照溶液中测定值，单位：μg/ml；

V1：表示提取试验中组件材料所使用提取溶剂的体积，单位：ml；

S0：表示提取试验中组件材料与提取溶液接触的提取面积或质量，单位：cm2；

S1：表示实际生产中每批次药液与生产组件接触最大面积或质量，单位：cm2/批。

对于垫片，计算公式如下：

X=M1×V1×N

X：表示生产系统中，单个组件可能浸出的最大量，单位：μg/批；

M1：表示提取试验单个组件提取溶液中测定值，单位：μg/ml/个；

V1：表示提取试验中组件材料所使用提取溶剂的体积，单位：ml；

N：表示生产系统中所使用的组件（垫片）数量，单位：个/批；

四、浸出物研究

对样品中89种有机物的浸出量进行研究，结果与30%AET值比较。

对成品进行检测，考察生产过程中组件与药品的接触后，关注物质是否浸出至药品，以及含量水平是否符合限度要求。取正常生产的成品，对浸出物进行检测。

样品中89种有机物的浸出量均小于30%AET值。药品的生产系统中有机物浸出的安全风险是可接受的。

五、结论

结合提取物结果和浸出物结果，说明药品的生产组件具备良好的相容性。

参考文献：

1.《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》

2.《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》

3.USP665<plastic materials，components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmacheutical drug substances and products>

4.USP1665<characterization of plastic materials, components，and systems used in the manufacturing of pharmaceutical drug products and biopharmaceutical drug substances and products>

5.《化学药品与药用弹性体密封件相容性研究技术指导原则(试行)》

6.ICH Q3D 《GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITTIES》

7.《中国药典2020版》