干法制粒工艺可以改善物料的流动性、防止组分分离，干法制粒过程中不添加液体黏合剂，工艺简单且易于放大生产。相比湿法制粒而言，干法制粒工艺在湿热敏感性物料制备方面更具优势。

本文旨在介绍干法制粒工艺的基础上，抓住关键工艺参数，采用正交试验设计，更加科学的优化干法制粒工艺，提高自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度。

1、干法制粒工艺

干法制粒工艺是将混匀的药物粉末运送到挤压区，运用机械力作用在对旋轧辊间挤压物料，再将压缩成片状或块状的物料粉碎成所需粒径的颗粒。

2、关键质量属性（CQA）

（1）制剂的关键质量属性（CQA）

以片剂为例，关键质量属性（CQA）包括性状、鉴别、尺寸、片重、有关物质、含量均匀度、溶出度、溶出曲线、残留溶剂、水分、微生物限度、含量。

在片剂研发生产过程中，自制制剂和参比制剂溶出的拟合程度在一定程度上可能反映出BE的通过率，所以溶出往往更受研发工作者的关注。

（2）干法制粒的关键质量属性（CQA）

干法制粒的关键质量属性（CQA）包括性状、粒度分布、堆密度。其中粒度分布和堆密度与制剂溶出的关系尤为密切，关注干法制粒过程中晶型是否改变。

3、关键物料属性（CMA）

（1）原料药关键物料属性（CMA）

原料药的关键物料属性（CMA）包括性状、干燥失重、粒径、粒度分布、堆密度、晶型，其中粒径、粒度分布和堆密度与制剂的溶出关系尤为密切。

（2）占比较大辅料关键物料属性（CMA）

占比较大辅料的关键物料属性（CMA）包括性状、干燥失重、粒径、粒度分布、堆密度，其中粒径和堆密度对生产过程中间产品的混合均匀性、流动性、可压性起着至关重要的作用。

4、关键工艺参数（CPPs）

干法制粒关键工艺参数（CPPs）包括送料转速、压辊转速、压辊压力、压辊间隙、粉碎速度、筛网目数。

（1）送料转速

送料转速是指将物料运送到进料区的速度，物料间隙中的气体在进料区排出，称预排气，排气效果有送料转速和压辊转速共同决定，送料转速/压辊转速比值越大，排气效果越好。送料转速与压辊转速、压辊压力协同作用影响干法制粒的颗粒性能，在工艺可接受的情况下，倾向于使用更大的送料转速以提高生产效率。

（2）压辊转速

压辊转速是指压辊运转的速度，压辊转速决定了物料通过轧合区的速度，影响物料的排气效果和压实性，压辊转速快：排气效果差、压实性差、再次可压性好，压辊转速慢：排气效果好、压实性好、再次可压性差。压辊转速是制约干法制粒生产效率的绝速步骤，在工艺可接受的情况下，倾向于使用更大的压辊转速以提高生产效率。

（3）压辊压力

压辊压力是指压辊施加在物料上的力，直接影响物料的压实程度，压辊压力小：压出的片/块易碎、细粉多、再次可压性好、溶出快，压辊压力大：压出的片/块易硬、细粉少、再次可压性差、溶出慢，在工艺可接受的情况下，倾向于使用更小的压辊压力，以保证后续工序的顺利进行。

（4）压辊间隙

压辊间隙是指两个压辊间的最近点距离，直接影响压出的片/块的厚度，压辊间隙与压辊间物料所受的压力大小及压辊间隙通过的物料数量密切相关，压辊间隙属于被动调节值。

（5）粉碎速度

粉碎速度是指压出的片/块在粉碎室被切割刀粉碎的速度，粉碎速度直接影响颗粒的粒度分布和颗粒形态，需根据工艺要求并结合筛网目数进行考察。

（6）筛网目数

筛网目数是指干法制粒机筛网孔直径的大小，直接影响颗粒的粒度分布，筛网过大：颗粒粒度过大、形态不规则，筛网过小：细粉过多、流动性差，需根据工艺要求并结合粉碎速度进行考察。

（7）小结

通过对以上6个关键工艺参数的分析，可知压辊间隙属于被动调节值，粉碎速度和筛网目数可在研发前期合并考察。

对干法制粒工艺影响最大的关键工艺参数最终确定为送料转速、压辊转速及压辊压力，可采用科学的正交试验设计，通过考察工艺的顺畅性，溶出曲线的拟合性，从而筛选出合适的送料转速、压辊转速及压辊压力。

5、正交试验设计

正交试验设计是研究多因素多水平的一种设计方法，它是根据正交性从全面试验中挑选出部分有代表性的点进行试验，这些有代表性的点具备了“均匀分散，齐整可比”的特点。通过科学的试验设计大大减少了试验次数，节约了成本和工作量。

6、实例解析

（1）项目简介

某仿制药片剂，为干法制粒工艺的薄膜包衣片。小试研发过程中在干法制粒工艺中筛选出的关键工艺参数有送料转速、压辊转速及压辊压力，采用3因素3水平正交试验设计进行小试开发。

将处方量的API与内加辅料混合均匀，干法制粒,外加辅料混合均匀，压片，包衣。

（2）正交试验设计

（3）溶出数据

（4）正交试验分析

（5）最佳水平试验

（6）最佳水平数据

7、总结：劝君更尽一杯酒，西出阳关无故人

本文在对原辅料理化性质深入了解的基础上，通过对干法制粒工艺分析，筛选出3~5个关键工艺参数，采用科学的正交试验策略，测得最佳水平和R值，进行最佳水平试验，有的放矢的调整最大R值对应的工艺参数，提高自制制剂与参比制剂的体外溶出拟合度。

8、参考文献

1.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016 年 3 月）.

2.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2015 年 2 月）.

3.国家食品药品监督管理总局《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答（2022 年11 月）.

4. 《固体口服制剂的研发－药学理论与实践》邱怡虹、陈义生、张光中等著.