自2015年以来我国药品审评审批制度改革不断向纵深推进，逐步建立起与国际接轨的审评审批制度体系和工作程序[1]。随着我国医药产业研发水平的提高，药品审评审批工作更加注重问题和风险导向，审评审批工作质量和效率提升的特征愈发明显。在此背景下，药品注册核查启动工作从最初的“逢审必查”逐步过渡至“基于技术审评工作需要”和“基于风险”,实现了与国际先进监管理念接轨[2]。为巩固改革成果，2020年版《药品注册管理办法》正式确立了在审评过程中基于风险启动药品注册核查的工作模式[3]。

国家药品监督管理局药品审评中心(以下简称药品审评中心)围绕审评审批制度改革要求，研究建立了基于审评需要和风险控制的核查启动工作程序与标准，以适应我国医药产业快速发展的需求。本文基于我国监管工作现状和经验，结合国外药品监管机构基于风险启动药物临床试验质量管理规范(good clinical practice, GCP)检查的情形和风险考虑因素，为科学评估药品注册临床试验现场核查风险、优化核查启动标准提供改进建议和参考。

1、 我国药品注册临床试验现场核查启动模式

2020年版《药品注册管理办法》规定“药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查”[3]。“基于风险”的核查启动模式是监管机构根据当前产业发展实际，加之匹配有限注册核查资源所采取的监管方式。监管力度与风险程度相适宜有利于提高注册核查的针对性和效能，是药品监管科学研究成果在审评审批领域的一项重要应用。2021年12月，药品审评中心基于《药品注册管理办法》发布了配套文件《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》,对启动药物临床试验现场核查的风险等级判定原则进行了具体规定[4]。药物本身的风险特征和药物研究机构的合规情况是评估注册核查风险的2个最关键因素，即综合品种因素和研发生产主体合规因素。药品审评中心将药物临床试验现场启动注册核查的风险等级划分为高、中、低3个等级，原则上以品种因素和研发生产主体合规因素风险情形较高者确定药品注册申请启动注册核查的风险等级。

药品审评中心对不同风险等级的注册申请按照不同比例启动注册核查，原则上高风险等级的注册申请全部启动核查，中、低风险等级的注册申请启动注册核查的比例则根据注册申请任务受理量、核查资源配置等情况动态调整和确定。按照《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》,在我国申请上市或通过补充申请形式递交关键临床试验数据的创新药、改良型新药和生物制品均应接受上市前临床试验现场核查；对于关键多中心临床试验通常会因临床试验机构合规因素方面的考虑而启动核查；评估为注册核查中、低风险等级的化学药仿制药生物等效性试验会按预设比例随机抽选启动核查。通常情况下，仅对关键支持性的临床试验研究启动核查，如关键支持性的临床试验研究涉及多项，一般均会启动注册核查。

2、 国外药品注册GCP检查的启动因素概述

2.1 欧洲EMA对GCP检查的启动因素考虑

欧洲EMA于2013年开始实施基于风险的GCP检查模式，以更加科学有效地利用检查资源、提高检查的针对性和效能。GCP检查是临床试验监管的重要手段，也是药品上市的重要审评审批依据。检查类型分为常规检查和有因检查，欧洲EMA通过文件公开了其启动GCP检查的考虑要点[5,6]。

常规检查是指基于一系列风险因素随机选择一些申请进行检查以实现对各种申报情形的监管覆盖。是否启动检查主要从申报资料的质量、产品类型、临床试验的参与方、临床数据的情况、治疗的领域及其目标人群来考虑。文件提及的重要风险因素有：① 文件缺失、资料前后不一致、同一申请人以往申报资料存在质量问题等申报资料质量差的注册申请，如申报资料中缺少GCP声明、稽查证书以及监查过程的相关信息等。② 重组产品/单克隆抗体、细胞治疗/基因治疗、新化学实体、血液制品和孤儿药等高风险产品的注册申请。③ 临床试验参与方规模小、经验不足、有重大商业变更、检查历史不明或存在重大缺陷以及申请人为非临床试验的申办方等特殊情形的注册申请。④ 涉及复杂的试验方案、试验设计的治疗领域/适应证的注册申请。⑤ 涉及儿童、危重和急诊患者等目标人群的注册申请。另外，还应综合考虑临床数据的类型(单一的关键性试验、回顾性数据收集、案例分析、全球性研究、生物利用度/生物等效性研究等)、临床终点的选择以及临床试验开展的时间、国家或地域等因素。常规检查通常会选择关键性临床试验，如果关键性临床试验不止一项则需综合考虑试验的规模、试验组织以及试验设计的复杂性，如是否存在大量合同研究组织(CRO)、二级CRO和多个国家参加试验等。

有因检查通常是指欧洲EMA收到关键性临床试验资料后在审评过程中发起的检查。其关注点有可能是实际发现的问题，也有可能是整个试验或个别环节中存在具有潜在影响的GCP偏离。有因检查的触发风险因素主要包括伦理或受试者保护、研究者及研究管理、研究对象、结果评价以及研究计划等几个方面。可以看出，有因检查考虑的风险因素与常规检查存在部分重叠，但更多还是侧重于技术审评过程中发现的具体问题。

2.2 美国FDA对GCP检查的启动因素考虑

美国FDA通过生物研究监测项目(bioresearch monitoring program, BIMO)对临床研究者、申办方、CRO、伦理委员会以及生物样本分析实验室进行场地检查，用于确保临床试验中受试者权益和安全得到保障，确认临床试验数据的可靠性[7]。虽然美国FDA没有像欧洲EMA一样对GCP检查的启动因素做较多公开，但从其发布的《基于风险的临床试验监查方法》指导原则和问答指南中可以得到一些参考[8]。该指导原则强调申办方应从试验方案设计阶段就评估临床试验的风险，并提供了需重点关注的临床试验风险因素，包括：① 试验设计和终点指标。是否涉及复杂试验设计，如适应性设计、分层设计、复合剂量递增设计以及非盲设计等试验。试验终点是否具有较强主观解释性等。② 研究机构及研究者。关注研究者的研究经验、研究机构承担的工作量、研究机构的试验条件、工作或监查人员的离职率、研究协调员的经验和资质、临床研究者和申办方合作的经验等。③ 受试者。是否涉及临床复杂的受试者群体，如患有严重疾病或易受到伤害，受试者是否会在多个地点收集数据。另外，受试者退出的情况也影响试验指标的评价。④ 试验药物。是否为安全性风险高或者尚未有人用经验的药物。

2.3 英国药品和健康产品局(Medicine and Health Product Regulatory Agency, MHRA)对GCP检查的启动因素考虑

MHRA从2009年开始实施基于风险的药物GCP 检查模式。检查的范围、频率根据被检查方遵守相关法律法规、GCP执行水平而定。检查频次还根据临床试验和受试者的特点(如承担的临床试验数量多、受试者数量多、受试者为弱势人群等)和试验用药物(如生物制品和先进疗法药物)的风险进行调整。该模式鼓励药物临床试验相关机构(申办者、CRO、研究者等)向MHRA 提交合规性报告，合规性报告的内容主要涉及机构在试验中所承担的职责、临床试验的类型和数量、受试者情况、药物警戒信息等基本信息。MHRA通过对既往GCP 检查情况、合规性报告、机构变更情况等合规信息进行综合研判后确定该机构的风险等级。MHRA对合规性报告的填报不做强制要求，但不填报的机构将被提高风险等级[9]。

3、 可量化的检查风险评估模型的探索

药物临床试验启动核查/检查的最终风险等级应是不同风险因素累积叠加的结果，不应简单理解为依据几个指标的“是”或“否”即可做出是否启动核查/检查的决定。理想、科学细化的风险评估模型应当是可量化的，或至少能够对风险范围给出定性描述，能够体现出风险因素的累积叠加甚至相互影响的最终效应。

本研究通过网站和文献检索，尚未发现国内外药品监管机构对启动GCP检查的风险评估模型进行公开，但在药品生产质量管理规范(good manufacturing practice, GMP)检查领域已有可量化的风险评估模型供参考。例如，美国FDA药品审评与研究中心药品质量办公室于2018年发布了美国FDA基于风险的检查场地选择模型(site selection model, SSM)指南，该指南概述了美国FDA如何对药品生产场地常规GMP检查的优先级进行排序[10]。美国FDA会在SSM中纳入一系列风险因子，根据这些因子对场地赋予最终风险得分，得分较高的场地被检查的频率和力度都相应更高。这一模式取代了原先定期检查(fixed minimum inspection interval)的做法。SSM风险因素的评分基于经验证据或专家判断，或者两者结合。药品质量办公室通过征求商业伙伴的反馈和学界专家的评审意见，对风险模型予以持续改进。例如，美国FDA在SSM指南2023年修订版中加入了生产场地的国家或地区作为风险考虑因素之一。SSM的更多细节未被公开。

欧洲EMA在2022年修订版《欧盟检查和信息交换程序汇编》中新提出了一种基于风险的药品制造商检查计划模型，以规划GMP检查的优先顺序[11]。该模型对不同生产场地的风险评级从内在风险和合规风险两方面入手，内在风险的评级又由场地关键性和产品复杂性两方面因素等权重决定。通过对场地关键性、产品复杂性、合规风险分别赋予分值，按照预设规则经过风险矩阵计算生成最终的生产场地检查风险评估矩阵。

4、 思考

基于风险启动注册核查是药品监管科学的重要组成部分，也是药品审评审批制度改革的重要典型成果。我国药品注册临床试验现场核查基于风险启动，在理念上已经与国际接轨，在风险因素的考虑方面也与药品监管发达国家类似[12]。核查启动模式演变为“基于风险”是药品监管主动适应产业发展的必然结果。当前，我国仍面临着不断增长的药品注册申请数量与有限的核查资源如何高效匹配的问题[13]。据统计，药品审评中心于2021年和2022年分别启动383和419件临床试验现场核查任务，高风险必查的任务占比达85%(328件)和89%(371件),这反映出GCP核查资源的利用已呈现出较为紧张的状态。与此同时，药物临床试验行业管理不严谨、不规范的现象值得高度警惕，一些临床试验机构和研究者承接项目过多，且部分研究者、申办方及CRO履行临床研究责任的意识和能力有待加强等。在上述背景下，进一步优化药品注册临床试验核查启动的风险评估模型及启动标准[14],将有限的监管资源更加精准科学地匹配到注册环节不可控的风险，具有重要且急需的实际意义。结合国外药品监管机构启动GCP检查的风险考虑因素，本研究提出如下思考建议。

4.1 充分借鉴“风险管理”的理念与工具，加强核查启动风险评估的全面性和深入性

风险管理被有效应用于很多商业及政务领域(包括制药行业),其基本原则之一是风险管理的程度要与风险水平相适宜[15]。风险评估是风险管理体系中最开始和最根本的环节，包括风险识别、风险分析和风险评价3个子过程。风险评估通常可遵循一套定义风险问题、列举风险因素、给风险因素定性定量、计算整体风险等级的流程以比较和确定风险优先级。具体到GCP核查启动的风险评估，可以将其理解为GCP注册核查风险管理体系的起始环节，其重点难点在于如何列举囊括药品注册临床研究的各种关键风险因素并分析潜在危害程度和发生概率，以此赋予该因素与风险相匹配的权重。全面深入的风险评估是根本，科学简明的权重赋值是关键。笔者认为，可以借鉴风险评估中的风险矩阵法、鱼骨图法、流程分析法等常用工具方法。风险评估不能只从理论出发，还必须结合核查发现的实际问题，要做好核查启动工作“回头看”,汇总分析GCP注册核查中发现的典型问题、突出问题、共性问题，剖析问题与品种特点、临床试验特点、试验参与方的内在相关性，以此强化对风险因素的识别、分析和评价。

4.2 在全面深入评估风险的基础上，优化提升核查启动模型与标准

《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》中的GCP核查风险评估与启动标准具有清晰简明、易于操作、监管严格的优势特点，但对于风险的分级仍不够精细，模型的优化提升是必然。目前的风险评估模型主要关注点是品种药学风险(药物创新程度)和机构合规风险(检查历史),笔者认为，可以尝试再纳入临床试验复杂性(试验类型、试验设计、受试者人群等)这一风险维度，并对风险因素赋予不同权重，用风险矩阵法将量化的品种药学风险和临床试验复杂性风险相乘得到临床试验的内在风险，再将临床试验内在风险与机构合规风险相乘得到最终的核查启动风险等级。另外，可尝试根据既往检查发现问题的严重程度、问题发生频率、被检查次数、是否存在明显GCP质量体系缺陷、是否被要求整改等因素，用风险相加的算法对机构的合规风险等级进行更加细致的分层。

4.3 鼓励药物临床试验相关机构主动形成合规性报告并递交监管机构

此举一方面可拓宽合规信息来源，利于监管机构更加全面地掌握临床试验机构合规风险；另一方面可促进临床试验相关机构提升质量和合规意识，促进社会共治的局面形成。合规性报告可包括如下内容：① 机构基本信息、资质证明信息、人力资源信息。② 既往和目前开展研究项目的总体情况。③ 在本品种临床研发中承担的主要职责。④ 接受国内外药品监管机构核查检查的情况。⑤ 对检查发现问题的整改情况。⑥ GCP质量管理体系建设运行情况等。