RDC药物简介

放射性核素偶联药物（Radionuclide Drug Conjugates, RDC）是一款新兴的肿瘤精准诊疗药物，由配体（如抗体、多肽或者小分子）、核素、连接子（包含螯合剂）三部分组成。其独特的作用机制在于，利用配体介导特异性靶向作用，将放射性核素递送至靶标位置，从而将放射性同位素产生的放射线集中于组织局部，在高效精准治疗的同时，降低全身暴露，从而减少对其他组织造成的损伤。核素带来的放射性射线所产生的能量有能力破坏细胞的染色体，使细胞停止生长，从而消灭快速分裂和生长的癌细胞。

图1. RDC药物的作用机制[1]

RDC药物的发展

RDC被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断，并且在治疗疾病的过程中具有不易发生耐药的优点。Lutathera、Pluvicto等重磅靶向核药的获批和放量，进一步提升了市场对RDC药物的信心，也点燃了科学家们对RDC药物研发的热情。2016年后，全球已有11款RDC药物获批上市，其中FDA一共批准了9款（表1）。

表1. 2016年以来FDA审批通过的9款RDC药物[2]

RDC药物的生物分析策略

RDC药物进入体内的存在形式和抗体偶联药物（ADC）类似，主要包括RDC整体、配体、连接子和核素等。其中RDC整体、配体和连接子可以根据实际需要用LC-MS/MS平台进行检测。而核素作为单原子形式，且携带2个以上的电荷，其质荷比往往小于50，用常规的LC-MS/MS平台无法进行准确测定，可以使用电感耦合等离子质谱（ICP-MS）来对其进行快速定量分析。

电感耦合等离子质谱（ICP-MS）是一种新型的元素和同位素分析技术，可以分析元素周期表上除C、H、O以外几乎所有的元素，具有灵敏度高、干扰少、检测限低、线性范围宽、多元素同时分析的优点。该技术不仅可通过离子的质荷比进行无机元素的定性分析、半定量分析和定量分析，还能与多种进样或分离技术进行联用。近年来，ICP-MS已经被引进到药物研究分析领域中，包括药物及其代谢产物定量分析、体内药物分析、药物的一般杂质检查等。

ICP-MS的工作原理

ICP-MS的原理首先将溶液样品转化为气溶胶，随后施加高温高压将原子解离成等离子体（通过施加特定的电压使得大部分待测元素保持在一价态），随后通过特殊的接口将等离子体引入质谱进行检测，由于大部分待测元素处于一价态，使得质荷比处于质谱检测的合适范围内[3,4]。

图2. ICP-MS工作示意图[5]

ICP-MS的关键部件是一组安装在高频感应线圈中央的炬管，当炬管中部通过工作气体时，线圈接入电源，可以“引燃”工作气，就可以将工作气电离形成等离子体。此时如果有待测样品经过等离子体，就会带上电荷，随后被质量检测器捕获。与我们常见的有机质谱不同，ICP-MS的电离过程能量非常高，分析物无法保持完整的分子结构，最终形成的不是分子离子，而是单个原子的离子。因此，ICP-MS特别适合特征性的金属元素的定性和定量分析。

图3. ICP炬管工作原理[6, 7]

ICP-MS生物分析的应用优势

ICP-MS应用的传统领域是环境科学、无机金属材料等，近年来，随着ICP-MS在生物分析领域的应用的深入，其特有的优势也显现出来：[8]

①  测定的元素面宽：80多个元素（金属，类金属，非金属元素)；

②  可以同时测定多个元素；

③  灵敏度高，检出限低：ppb（ng/mL)甚至 ppt（pg/mL)；

④  特异性好，谱线干扰小；

⑤  动态线性范围宽（最高可达9个数量级)，可以实现常量，痕量及超痕量元素同时检测，同时对样本的需求量小；

⑥  常压下进样，可以和多种分离平台(HPLC、CE、1D/2D GE)以及进样技术(GC, LA)联用；

⑦  同位素稀释法制备样品后直接进样，而不需要进行复杂的前处理，适合用于复杂基质（全血，尿样）的样品检测；

参考文献：

[1] 陶巧玉，许波华，李嫚琪，付莉莉，刘楚乔，常艳等． 放射性核素偶联药物的研究进展［J］．中国新药杂志，2022，31( 23) : 2377－2384．

[2] 肽研社官方公众号

[3] Rodushkin I, Engström E, Baxter DC. Isotopic analyses by ICP-MS in clinical samples. Anal Bioanal Chem. 2013 Mar;405(9):2785-97.

[4] Mittal M, Kumar K,Anghore D, Rawal RK.ICP-MS: Analytical Method for Identification and Detection of Elemental Impurities.Curr Drug Discov Technol.2017;14(2):106-120.

[5] David Clases, Raquel Gonzalez de Vega. Facets of ICP‑MS and their potential in the medical sciences—Part 1: fundamentals, stand‑alone and hyphenated techniques. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 2022 414:7337–7361.

[6] https://www.chemicool.com/definition/inductively_coupled_plasma_excitation.html

[7] https://en.wikipedia.org/wiki/Inductively_coupled_plasma

[8] Daniel Profrock, et al., Inductively Coupled Plasma–Mass Spectrometry (ICP-MS) for Quantitative Analysis in Environmental and Life Sciences: A Review of Challenges, Solutions, and Trends. Applied Spectroscopy, 2012