摘要

 

随着对已上市生物制品了解的不断深入，为了更加科学、有效地对产品质量进行控制，不断提高产品的质量可控性，持有人可能需要对生物制品的注册标准进行变更。质量标准的变更应以提高药品的质量可控性为目标，需符合药品上市后变更的相关法规要求，不能对药品的质量可控性产生不良影响。本文首先介绍质量标准变更中的检测场地变更、检测项目变更、分析方法变更和可接受标准限度变更中的要点及相应的变更类别划分依据。其后，通过结合在重组治疗用生物制品的质量标准变更审评中的具体案例分析，进一步阐述相关变更的技术要求，以期为已上市生物制品的质量标准变更提供参考。

 

关键词：质量标准; 药学变更; 变更分类; 变更研究; 审评考虑

 

药品的注册标准是药品注册批准证明文件之一，也是药品质量控制中的重要依据。随着对已上市生物制品的质量属性和生产工艺等方面的理解不断深入以及生产工艺和检测场地的改变，生物制品上市许可持有人(以下简称“持有人”)需要对生物制品的注册标准进行变更。不论是持有人主动发起的注册标准变更，还是由于外界客观因素引起的变更，均应以提高生物制品的质量可控性为目标，变更不能对生物制品的质量可控性产生不良影响图片。

 

一、变更相关的法律法规

 

已上市生物制品的药品注册标准变更(以下简称“质量标准变更”)属于药品上市后变更的内容之一，应符合药品上市后变更的相关法律法规要求，并参考变更相关指导原则开展研究。根据新颁布的《中华人民共和国药品管理法》(2019年国家主席令第31号)、《药品注册管理办法》(2020年国家市场监督管理总局第46号)、《药品上市后变更管理办法(试行)》(2021年第8号)，药品的上市后变更由既往基于事项的变更管理转变为基于风险的变更管理，同时强调了持有人对于药品上市后变更的主体责任。具体的变更分类和技术要求可参考2021年6月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》(以下简称“变更指导原则”)，也可参考ICH Q5E指导原则。

 

二、变更分类和变更研究的总体考虑

 

变更指导原则中明确，根据变更对生物制品安全性、有效性和质量可控性的风险及产生影响的程度，可将变更类别分为微小变更、中等变更和重大变更。这种基于风险的变更管理模式与国际主要监管机构对于药品上市后变更的监管理念是一致的图片。

对于重大变更，需要通过系列的研究证明该变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响; 对于中等变更，需要通过相应的研究证明该变更不影响产品的安全性和有效性，并且不降低产品的质量可控性。但无论属于哪种程度的变更，均应该开展相应的研究以保证质量标准变更不会对产品的质量可控性产生不良影响。严格实施药品生产质量管理规范(GMP)和具有有效的药品质量管理体系(PQS)是执行生物制品上市后药学变更的前提和必要条件。持有人应充分发挥主体责任，在已建立稳健的PQS内和进行充足的可比性研究及必要的验证基础上对变更的风险进行评估图片。同时参考技术指导原则，根据变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生影响的风险程度对变更类别进行划分，并按照《药品注册管理办法》的相关要求，提出补充申请、进行备案或在年度报告中报告。

 

三、质量标准变更分类和变更研究的考虑

 

本文重点关注药品注册标准的变更，需特别说明的是，根据变更指导原则，如果质量标准的变更涉及药品注册批准证明文件及其附件载明事项的变更，应按照备案或补充申请进行管理。

广义上药品注册标准通常包含以下信息: 检测项目、分析方法、可接受标准、检测场地，细致划分还可能包括对照品/标准品、仪器设备等信息。本文主要关注药品注册标准中的检测项目、分析方法、可接受标准以及检测场地变更类别及划分依据的考虑，并通过结合在重组治疗用生物制品的质量标准变更审评中的具体案例分析，进一步阐述相关变更的技术要求，以期为已上市生物制品的质量标准变更提供参考。

 

3.1 检测项目变更

 

检测项目(以下简称为检项)的变更主要包括增加和删除检项。

 

3.1.1 增加检项

 

通常情况下，增加检项主要是为了加强对药品的质量控制。对于增加检项变更，需要说明理由，明确分析方法，进行方法学验证，并需积累充分的数据作为可接受限度拟定的依据。对于可能在长期放置过程中发生变化的质量属性，需特别关注稳定性末期的检定结果，并将其作为支持可接受标准拟定依据的一部分。

 

一般认为增加检测项有利于加强对产品的质量控制，其风险相对较小。当前主要有以下几种常见的情况: 一是细化检项，如原批准SEC-HPLC法仅控制主峰含量，未对检测到的高分子蛋白或低分子蛋白进行控制。经多年生产累积数据后，申请新增对高分子蛋白或低分子蛋白含量的控制。二是在生物制品的整个生命周期中，由于对产品研究的不断深入，发现了原来没有关注到的关键质量属性，如氧化、脱酰胺等翻译后修饰等，将其纳入质量标准中。三是新增与产品作用机制相关的生物活性测定方法。以上几种情况均不涉及产品质量的实质变化，仅为加强产品的质量可控性而新增检项。

 

如果是由于生产工艺发生变更，导致产品质量发生一定的波动、漂移，或检出了新杂质而新增检项，则对产品安全有效和质量可控性产生影响的风险较高。这种情况通常是发生了关联变更，需对其风险进行充分评估，按照关联变更中风险较高的类别进行管理。

 

3.1.2 删除检项

 

与增加检项不同，删除检项的质量标准变更往往需更为慎重，因为通常认为删除检项由于减少了原有的质量控制指标而可能降低了对产品的质量控制水平，因此，需要提供科学、充分的研究资料证明删除检项的合理性，并证明不会降低产品的质量可控性，通常不鼓励这类变更。

 

一般有以下几种情况可能涉及删除检项:

 

① 删除检项与工艺变更相关联。例如: 由于使用化学限定的培养基替代了牛血清，或删除了生产工艺中抗生素、有机溶剂等的使用，此时相关残留项在质量标准中是冗余的，因此将相关的残留量检项删除，并不会导致对产品质量控制水平的降低，因此通常是可以接受的。

 

② 工艺稳健且积累了丰富的生产经验后，将原液放行检定项目变更为过程控制，同时删除质量标准中相应检项。如果满足原液质量本身没有发生任何变化，产品质量控制水平不会因变更而降低，在增加了过程控制后，删除的项目在原液质量标准中冗余，一般认为这种变更对产品质量可控性产生影响的风险较低。如不能满足上述所有条件，其对产品质量可控性产生风险的程度则相应提升，应按照重大变更进行管理。发生此类变更时，需已经积累了充足的历史研究数据，证明经过多年的实际生产，生产工艺的过程控制能够达到理想的控制效果。同时应证明在过程控制项的拟定工艺点之后的工艺不会再有对拟变更的项目产生影响的可能。另外还应考虑到过程控制点检测样品和原液组成的差异是否会对检测结果产生影响，开展相应的方法学验证研究。

 

③ 根据ICH或其他相关指导原则，结合产品实际情况，删除制剂中冗余的检项，在提供充足数据支持的前提下，也是有可能被接受的。

 

3.2 分析方法变更

 

分析方法变更是分析方法全生命周期管理中的一个重要组成部分，在产品的整个生命周期中均有可能发生图片。随着对产品质量属性认识的深入以及分析技术的发展，更多灵敏度更高、重现性更好的分析手段被应用在生物制品的质量控制中。分析方法变更可能是由于药典升级引起的变更，也可能是持有人研究和质控能力的提升主动发起的变更。

 

3.2.1 与药典相关的变更

 

通常药典方法已经经过了多年的实际应用，且经过了多个实验室的联合验证，其适用性和方法变异性均符合相应的要求，因此质量标准建议优选药典方法。

 

由于药典版本升级，若升级后药典方法已优于当前已批准的方法，则应对当前方法进行相应的变更升级。检测方法升级变更研究中，可能出现检测结果与变更前存在差异的情况，需要深入研究说明差异是由于检测方法差异导致而非产品质量本身。例如各论中特定产品检测方法的升级，可能由于分析方法灵敏度增加导致变更后分析方法发现了新杂质，这种情况下，应对杂质进行鉴定，证明产品实际检出杂质的出峰时间及组成与药典规定的一致，并开展充分的分析方法桥接验证。当变更研究证明，根据方法变更后检测结果拟定的可接受限度符合药典要求，且与产品本身质量控制相适应，不会降低产品的质量可控性时，一般认为变更风险较低，建议为中等变更。

 

3.2.2 其他分析方法变更

 

某些情况下，为适应特定产品的质量控制需求，持有人需要采用自建的方法进行质量控制。若持有人能够证明自建方法优于或等效于药典方法，在提供充足资料支持的基础上，可以接受使用自建方法作为质量控制的分析方法。一般鼓励使用更先进、更灵敏、变异度更低的分析方法对产品质量进行控制。

 

当分析方法进行了变更，应对变更后的分析方法进行全面的方法学验证，以证明变更后的分析方法与变更前等效或者更优。同时合理拟定新建分析方法的可接受标准。如果变更后方法较原方法相比检出了新杂质，应说明新杂质的出现并非因为产品质量的变化引起，而是由于分析方法灵敏度的提高所导致的。同时应提供充足的数据支持变更后检项的可接受限度。如果涉及稳定性中可能发生变化的项目，需提供对稳定性留样的检测并提供稳定性研究数据，确认分析方法能够指示产品的质量变化，同时支持效期末产品质量仍符合拟定的可接受限度。

 

按照分析方法变更可能对产品质量可控性产生影响的风险程度，对分析方法变更进行分类。如果变更的分析方法检测的是产品的关键质量属性，并且方法的变异度较高，那么对产品的质量可控性产生影响的风险相对较高。例如生物学/免疫学/免疫化学检测方法或者采用生物试剂进行的生物活性物质检测方法(不包括药典微生物检测方法)的变更。考虑到这类分析方法所用试剂、检测原理等，其方法变异度相对较大，变更对产品质量可控性产生影响的风险相对较高，一般按照重大变更进行管理。持有人应提供更加充足的研究资料支持变更，证明分析方法能够对产品质量进行有效控制。

 

3.3 可接受标准限度的变更

 

可接受标准的变更通常包括标准限度严格和限度放宽。

 

3.3.1 限度严格

 

对于在已批准的限度范围内收紧质量标准，一般认为是加强了对产品批间一致性的控制，有利于提高产品的质量可控性，因此可参考变更指导原则将其纳入微小变更，但需按照中等变更进行备案。

 

3.3.2 限度放宽

 

对于放宽质量标准的变更需更加慎重，因为最初在拟定质量标准时已经证明当前的生产工艺有能力生产出符合现行标准的产品，因此通常认为放宽限度在一定程度上降低了产品质量控制，一般不鼓励这类变更。

 

当前审评过程中主要遇到以下2种放宽可接受限度的情况: ①申请放宽质量标准关联了分析方法变更，由于变更后分析方法灵敏度提高导致可接受限度的变更。这种情况研究者需提供充分的研究资料，证明放宽限度仅与分析方法灵敏度提高有关而并非由于产品质量变化而引起的。通常需提供充分的分析方法验证及桥接验证数据，并且提供充足数据支持变更后可接受限度的拟定，包括使用变更前后分析方法对多批次样品的放行检测数据，以及对稳定性留样的检测数据。②如果申请放宽质量标准与产品本品质量偏移或质量变化有关，那么研究者需提供科学充分的研究数据证明，产品的质量属性的偏移或变化不会对其体内安全性和有效性产生影响。

 

特别需要注意的是，《中华人民共和国药典》是对药品质量控制要求的最低标准，通常不认可仅以《中华人民共和国药典》为依据的质量标准可接受限度的放宽。

 

3.4 检测场地变更

 

参考变更指导原则，对于非活性分析方法的检测场地变更，如果变更前后检测方法及标准限度均未改变，可将其划分为微小变更，但是由于药品批准证明文件中包含检测场地相关信息，因此需按照中等变更进行管理。对于不涉及使用实验动物的，与生物学/免疫学/免疫化学方法生物活性相关的检定场地的变更，可划分为中等变更; 若活性分析方法中使用了实验动物，其检测场地变更需按照重大变更进行管理。但不论变更如何分类，均应开展相应研究，进行方法学的转移验证，具体验证要求，可参考2020年版《中华人民共和国药典》四部“分析方法转移指导原则”开展。

 

值得注意的是，检测场地变更有时会与其他变更关联发生，如关联生产场地变更。为了保证分析结果的可靠性，为可比性研究提供充分的数据基础，建议先完成分析方法场地转移验证等变更研究后，再开展生产场地变更的相关验证工作。

 

四、审评案例分析

 

4.1 分析方法变更

 

2020年版《中华人民共和国药典》将甘精胰岛素/甘精胰岛素注射液收载入各论中，并对其有关物质分析方法进行了变更。变更后分析方法灵敏度提高，与原药典方法相比，检出新杂质3B-琥珀酰亚胺-甘精胰岛素。变更后分析方法对检出的新杂质含量进行控制，同时由于新杂质的检出，放宽总有关物质检项的可接受标准限度。

 

持有人申请根据药典变更甘精胰岛素及其注射液有关物质检项的分析方法和可接受标准，提供了变更前后分析方法的详细对比，说明了2种方法的差异。提供了对药典方法的方法确认研究资料，符合2020年版《中华人民共和国药典》分析方法确认验证指导原则的相关要求。对新检出的杂质进行了鉴别，证明其为3B-琥珀酰亚胺-甘精胰岛素而非其他杂质。另外提供了使用变更前后分析方法测定同批次样品的检测结果及检测图谱，说明了杂质的出现是由于分析方法灵敏度提高导致。提供了变更后方法对稳定性末期样品的检定结果，证明其符合《中华人民共和国药典》中质量标准限度的要求，为质量标准限度的拟定提供了依据，最终认可了此次变更。

 

在实际生产过程中，持有人可能对分析方法进行优化。如果变更后分析方法非药典方法，则需在此案例基础上，提供完整的分析方法验证资料。当分析方法灵敏度提高检出新杂质时，需提供数据证明新杂质的检出并非产品质量本身的变化，而是产品灵敏度提高导致的。同时由于检出新杂质可能会引起质量标准限度的调整，需提供充足的研究数据说明可接受限度拟定的合理性。

 

4.2 放宽纯度的可接受标准

 

如某注射用人生长激素，已批准质量标准中原液中相关蛋白含量可接受标准为≤4.0%，现申请根据2020年版《中华人民共和国药典》各论，将其可接受标准放宽至≤6.0%，提供了近5年生产全部批次原液和稳定性的放行检测结果，均符合原批准的可接受限度≤4.0%。

 

本品提供的历史批次数据均符合更为严格的可接受限度，放宽限度降低了对产品的质量可控性，因此不建议变更。需要明确的是，药典标准是药品/生物制品上市需满足的最低标准，需要根据实际检测情况制定合理的药品注册标准范围。

 

4.3 非生物活性检测场地变更

 

由于生产计划变更，某单抗制剂持有人申请新增放行检测场地，将质量标准中非生物活性检测项目的检测场地转移至新地址。提供了较为完整的分析方法转移验证资料，其中脱酰胺含量检项在验证时进行了定量下限(LOQ)、精密度、准确度、重现性的验证，验证结果符合拟定的要求。但通过对比两场地检测图谱，发现新增场地检测图谱相比较原场地略有差异，主要表现为: 各峰出峰时间、峰形略有差异，色谱图的分离度不同，且与原检测图谱相比在不同保留时间出现了新增峰。持有人将这种差异归因为分析方法本身变异性以及色谱柱差异，并将新增小峰合并入主峰进行积分。

 

为了证明此种积分方式的科学合理性，持有人补充提供了对新增小峰的表征资料，证明原分析方法主峰中同样包含此结构的物质; 小峰与主峰未彻底分离且含量较低，合并入主峰不会对计算结果产生影响，且这种积分方法消除了分离度不足可能对结果产生的影响。最终，考虑到持有人未对生产工艺进行变更，因此出现新峰是分析方法本身差异引起并非产品质量发生了实质变化，理论上风险较低。资料已提供数据证明新峰中的物质结构同样包含在原主峰中，因此变更后的积分方式是科学合理的，故建议认可该变更。

 

在实际检测场地变更时，由于检测设备、色谱柱等调整以及人员、环境等的影响，可能会导致检测场地变更前后的色谱图出现一定的差异。持有人应首先证明此种差异与产品质量变化无关，并设计科学、合理的策略，提供充足的数据，证明分析方法没有发生实质的变化，且场地变更后方法在方法学上与变更前相比等效或更优。同时应提供充足的数据支持变更后针对图谱差异设计的处理方式的合理性。

 

4.4 删除检项

 

某胰岛素类品种申请删除制剂放行质量标准中比活性检项，理由为: 根据ICH Q6B“当针对原料药使用适当的效价测定法时，替代方法(理化和/或生物学)足以进行制剂定量评估”，申请删除制剂质量标准中比生物活性检项; 且其他ICH成员国均未要求对本品制剂的生物活性进行检测。持有人提供了本品近12年所有批次制剂放行、稳定性检测结果，以及制剂对应的原液比活性检测结果。利用稳定性研究数据考察比活性与纯度、含量的关系，显示比活性和纯度之间无系统关系，与含量呈明显线性关系。可见制剂比活性不受纯度影响，含量测定即为生物活性物质的测定，比活性并未提供与结构相关的其他信息。同时比较含量和比活性分析方法的批内变异性、批间变异性及不同实验室分析的变异性，显示比活性的整体方法变异性高于含量。因此含量可以更好反映本品生物活性，比活性不能更多地反映制剂质量概况。同时原液质量标准中包含生物活性检项，根据ICH Q6B可以对本品活性进行有效控制，持有人该申请获得批准。

 

从上述案例可知，持有人递交了大量的生产过程中累积的放行和稳定性研究数据，证明制剂和原液质量未发生变化，且制剂比活性与原液比活性相比无显著差异。又通过与其他检项的相关性分析等，证明相比较其他项目，比活性并不能提供额外的可反映制剂质量的信息，即比活性检项在质量标准中冗余。同时参考ICH Q6B，结合原液质量标准，可对最终制剂进行有效的控制。删除比活性检项后产品整体的质量控制水平未降低。同时该产品为基础胰岛素制剂，其活性与含量的关系已经较为明确，且已经达成科学共识，因此可接受上述申请。

 

在此案例中，持有人递交了补充申请，将此次变更按照重大变更进行管理。需明确的是，变更指导原则仅为研究者在变更分类上提供参考，持有人应在稳健的PQS下，建立内部的变更分类原则、工作程序和风险管理标准，原则上内部划分的变更风险级别和变更类别等级不应低于指导原则建议的等级，否则应与监管机构进行沟通。

 

五、总结

 

基于对生物制品质量属性、生产工艺理解的不断深入，科学开展已上市生物制品的质量标准变更有助于不断提高产品的质量可控性。在开展质量标准的变更研究时，应进行与变更相关的变更可比性研究，并根据研究结果判断变更可能对产品质量可控性产生影响的风险程度。通常变更所涉及分析方法的变异性、质量标准变更是否涉及产品质量的实质变化等是质量标准变更中影响其变更风险等级的重要因素。根据变更的风险等级，参考变更指导原则进行可比性研究与变更类别的划分，并按照《药品注册管理办法》、《药品上市后变更管理办法(试行)》的相关规定提出补充申请、备案或在年度报告中报告。结合审评案例可见，在临床和生产阶段累积的数据越充分，对后续生物制品上市后变更的评价越有利。质量标准变更能否被接受不仅与变更事项相关，而且与变更对产品质量可控性产生影响的风险程度，以及是否在申报资料中提供了科学且充分的研究资料证明质量标准变更不会对产品质量可控性产生不良影响相关。由于生物制品复杂多样、持有人对风险的控制能力不同，即使是同一种变更事项对不同产品产生影响的风险程度也不能一概而论。生物制品上市后变更是难以仅通过指导原则全部涵盖，在实际变更中应秉持具体案例具体分析的原则。持有人也可充分利用沟通交流与监管机构就指导原则中不适用或未涵盖的内容进行探讨交流，以期更加科学、有效地对上市后变更进行管理。

 

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