1.本清单仅提供高风险辅料和污染物的示例，无意于详尽无遗。

 

某些辅料存在高风险，主要原因如下：

物料本身的性质；

可能被生产工艺、其它化学品、溶剂或设备残留导致的有毒物质所污染；

有时混入其它有毒的工业品；

在供应商、包装商、包材或其它环节被无意或有意污染。

以下几点是辅料的生产商和使用者至少应考虑的方面。可能还需其它的考虑因素和控制措施。

 

辅料的生产商、供应商和分销商应：

进行风险评估以确定辅料的生产原料的潜在风险和危害，并实施适当的控制措施以缓解此类风险和危害；

采购适合辅料用途的成分；

使用适当质量的溶剂；

确保进行适当的取样和检验以确定辅料是否含污染物；

提供辅料质量和纯度的保证，包括根据适当的检验结果出具分析报告单。

 

含高风险辅料的成品药的生产商、供应商和分销商应：

进行风险评估以确定成品药生产所用辅料的潜在风险和危害，并实施适当的控制措施以缓解此类风险和危害；

从经过资质确认的真实供应商处采购药用级辅料；

辅料接收时以及用于成品药生产之前进行全面检验；

提供产品质量的保证，包括根据适当的检验结果出具分析报告单。

保存物料采购及其检验的准确、完整和适当的记录；

检查物料是否可能造假以及实物状态如何；

使用适用的药典专论方法或经验证等同的合适内部方法进行物料接收检查、质量控制检验和物料放行检验；

确保供应链可追溯至辅料初始生产商；

保存与药品及其分销和/或销售有关的准确、完整和适当的记录。

有关风险评估的更多指南，请参见WHO药用辅料的生产质量管理规范，附录1。

 

2. 辅料清单*

乙醇（酒精）

甘油

氢化淀粉水解物

异丙醇（IPA）（参见乙醇）

麦芽糖醇

丙二醇

山梨醇

*该清单将不定时新增已认定的高风险辅料

2.1. 乙醇（酒精）和异丙醇（IPA）

简介与用途

乙醇是一种具有特征气味的透明、无色、挥发性的有机化合物。它是高度易燃的。

毒性

乙醇有时用于药品（例如咳嗽药和感冒药）以及其它产品（例如漱口水和洗手液）。乙醇过量可能导致精神错乱、呕吐、惊厥以及心率和呼吸减慢。还可能导致脑损伤和死亡。

风险与控制

除了毒性外，另一个风险是乙醇可能被甲醇污染，或者可能用甲醇替代乙醇。

由于乙醇和IPA需求增加，风险之一是供应链中掺杂。

因此，控制措施可能包括供应链管理以及适当的检验以确认乙醇到货批次的纯度。应考虑定量检测乙醇和IPA中的甲醇含量，并适当评估鉴别检验数据。仅依赖分析报告单可能是不够的。

建议

向FPP生产商供货的乙醇和IPA的再包装商应对乙醇和IPA进行检测。FPP生产商应确保乙醇和IPA供应链中的乙醇和IPA生产商经过适当的资质确认。

质量控制应包括按照质量标准（例如药典各论的质量标准）对每次到货的每个容器进行取样和检验，包括甲醇的鉴别检验和限度检验（NMT 200ppm）。

FPP分析方法应合适，应确保乙醇或异丙醇含量检测方法能区分活性成分和甲醇。

2.2. 甘油

简介与用途

甘油是一种天然存在的、无味的醇。可以用作溶剂、甜味剂，也可以用作药物。

毒性

已记录的副作用可能包括恶心，胃肠道不适，头晕和头痛。

风险与控制

甘油常可能被有毒物质（如二甘醇（DEG））污染，因此被认为是一种高风险的辅料。应采取控制措施以确保甘油具有所需的纯度，并且未被一旦摄入可能导致死亡的污染物（例如DEG）污染。

当甘油预期用于生产药品时，代理商、供应商和再包装商应在分销前检测甘油的污染情况。甘油在用于最终用途之前可能会由数个进口商、出口商、供应商经手处理，因此成品药生产商必须充分检测甘油的纯度以及是否存在污染物，如DEG。应使用合适的、经过相应验证的分析方法。红外光谱可能不足以检测甘油糖浆中的DEG污染，可以使用能够分离并检测甘油、乙二醇和DEG的气相色谱法来确定甘油是否含这些污染物。（另见本附录中关于DEG的部分）。

2.3. 氢化淀粉水解物（HSH）

简介与用途

氢化淀粉水解物是生产治疗过敏、咳嗽和感冒的儿童常用非处方药（OTC）的常用成分。HSH是山梨醇、麦芽糖醇和更高级糖醇的混合物。由于其甜味和有用的功能特性，HSH用作食品成分。聚乙二醇糖浆是数种糖醇的混合物（一种代糖）。氢化淀粉水解物与山梨糖醇相似。

它们通常用作甜味剂和保湿剂（保湿成分）。作为结晶调节剂，它们可以防止糖浆结晶。用于增加混合物的体积、质地、结构和粘度，并可以防止冷冻和干燥造成的损坏。

毒性

HSH常出现DEG或EG污染。（参见关于DEG和EG毒性的部分）

风险与控制

HSH常可能被有毒物质（如二甘醇（DEG））污染，因此被认为是一种高风险的辅料。应采取控制措施以确保HSH具有所需的纯度，并且未被一旦摄入可能导致死亡的污染物（例如DEG）污染。

当HSH预期用于生产药品时，代理商、供应商和再包装商应在分销前检测HSH的污染情况。HSH在用于最终用途之前可能会由数个进口商、出口商、供应商经手处理，因此成品药生产商必须充分检测HSH的纯度以及是否存在污染物，如DEG。应使用合适的、经过相应验证的分析方法。另见本附录中关于DEG的部分。

2.4. 麦芽糖醇

简介与用途

麦芽糖醇是一种糖醇，也被认为是碳水化合物。糖醇天然存在于一些水果和蔬菜中。通常使用的是生产的糖醇，而不是天然存在的糖醇。它经常被用作治疗过敏、咳嗽和感冒的OTC的生产成分。

毒性

麦芽糖醇常出现DEG或EG污染。（参见关于DEG和EG毒性的部分）。

风险与控制

麦芽糖醇常可能被有毒物质（如二甘醇（DEG））污染，因此被认为是一种高风险的辅料。应采取控制措施以确保麦芽糖醇具有所需的纯度，并且未被一旦摄入可能导致死亡的污染物（例如DEG）污染。

当麦芽糖醇预期用于生产药品时，代理商、供应商和再包装商应在分销前检测麦芽糖醇的污染情况。

应使用合适的、经过相应验证的分析方法。另见本附录中关于DEG的部分。

2.5. 丙二醇（PG）

简介与用途

PG，一种二醇，是一种有机化合物。它是无味、粘稠、无色、近乎无臭的液体。细闻微甜。

PG主要用于生产聚合物。

食品和化妆品中会用到PG。在制药中，PG被用作某些眼用制剂、外用制剂、口服制剂和一些静脉注射制剂的载体（溶剂）。一些儿用糖浆的生产中也会用到PG。

毒性

应使用适当级别的PG用于药品生产。PG可能对肾脏和肝脏有毒，特别是对于儿童。

风险与控制

虽然用于药品时PG本身相对安全，但有时会被有毒物质污染。应采取控制措施以防止此类污染。

应采取控制措施以检测PG中的污染物（例如DEG和EG）。

2.6. 山梨醇

简介与用途

山梨醇是一种具有甜味的糖醇。作为天然甜味剂，有时用于软胶囊剂中。它还用于生产儿童常用的抗过敏药、感冒药和咳嗽药。

毒性

山梨醇无毒。

风险与控制

虽然用于药品时山梨醇本身相对安全，但有时会被有毒物质污染。应采取控制措施以防止此类污染，及检测污染物（例如DEG和EG）。

2.7. 已知出现污染的其它辅料包括：

聚乙二醇（仅MW 200, 300, 400, 600 和 1000）

二甘醇硬脂酸酯

聚乙二醇单甲醚350/550（仅MW <600）

聚氧乙烯35蓖麻油

聚山梨醇酯 20/40/60/80

聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯

聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醚

聚氧乙烯8硬脂酸酯

辛苯醇9

壬苯醇酚9

 

3. 污染物的清单

二甘醇（DEG）

乙二醇（EG）

亚硝胺和亚硝胺杂质

3.1. 二甘醇（DEG）

简介与用途

二甘醇是一种污染物，而不是辅料。但有时一些辅料中会存在二甘醇。

二甘醇（DEG）是一种仅工业用的无色化学品，例如工业溶剂、冷却剂、制动液和防冻剂。未被批准用于食品和药品。

由于其溶解性，一些生产商在药品中不当地使用DEG，例如止咳糖浆和对乙酰氨基酚糖浆。在某些情况下，生产商使用被DEG污染的稀释剂替代更安全、更昂贵的稀释剂（例如药用级甘油）。

毒性

由于其毒性，DEG可能会导致致命的毒性，尤其是对于幼儿，例如，作为糖浆药或其它液体药物制剂的成分时。DEG产生的影响包括可能导致死亡的严重肾损害。

原料和最终产品的生产过程中出现某些DEG污染是无法完全避免的。在一些特殊情况下，DEG可能只是药物和消费品所用化学物质的生产过程中产生的少量杂质。

已知的首例DEG中毒于1937年发生在美国。被称为麦森吉尔磺胺药灾难。一种磺胺（抗生素）酏剂中使用了DEG。在巴拿马、中国、海地、孟加拉国、阿根廷、尼日利亚和印度也报告了其它与DEG有关的中毒事件。其中一些国家/地区历史上发生过多次中毒事件，使用正确的质量控制和风险评估是可以防止这些事件的。

DEG对人体的真实最小毒性剂量和致死剂量是未知的，只能与过去DEG中毒的数据进行比较。

风险与控制

DEG可以通过多种方式进入供应链，例如产品错标，人为错误，或生产商、再包装商或供应商无意造成的污染或故意进行的掺杂。

可以针对DEG采取适当的控制措施，包括原料、辅料的供应商审批、原料和辅料的取样和检测。应使用适当的分析方法检测DEG的存在。

考虑到辅料生产、控制和供应链的复杂性，仅进行终产品检验是不合适的。

带火焰离子检测器的气相色谱法（GC/FID）或带示差折光检测器的高效液相色谱法（HPLC/RID）。

分析方法应等同于或优于公认的药典方法。内部方法应适合其预期用途并经过适当验证。应用此类方法时，需要具备专业知识的分析员、合适的设备和经验证的程序。

3.2. 乙二醇（EG）

简介与用途

乙二醇是一种污染物，而不是辅料。但有时一些辅料中会存在乙二醇。

乙二醇是一种无色、无臭、有甜味的化学品。主要用于防冻剂、冷却剂、清洁剂、涂料、油漆、粘合剂和化妆品。

EG会导致中毒。它是一种中枢神经系统（CNS）抑制剂，产生类似于乙醇的急性作用。摄入会导致严重或致命的毒性。

毒性

摄入EG后的症状可能包括恶心，呕吐，抽搐，木僵和昏迷。过量摄入乙二醇会损害脑、肺、肝和肾。中毒导致代谢性酸中毒，休克，器官衰竭和死亡。

风险与控制

可以针对EG采取适当的控制措施，包括原料、辅料的供应商审批、原料和辅料的取样和检测。应使用适当的分析方法检测EG的存在。

考虑到辅料生产、控制和供应链的复杂性，仅进行终产品检验是不合适的。

3.3. 亚硝胺和亚硝胺杂质

注：参见WHO预防和控制药品中亚硝胺污染的GMP考虑因素（编制中）。

简介与用途

亚硝胺是一种污染物，而不是辅料。但有时一些辅料中会存在亚硝胺。亚硝胺是通过硝酸盐或亚硝酸盐与某些胺之间的反应形成的。亚硝胺及其前体存在于各种食品、消费品和一些药品中。

毒性

以一定剂量摄入亚硝胺一段时间后可能会致癌。

风险与控制

药品中亚硝胺的存在具有致癌风险。辅料和成品药的生产商应进行风险评估，以确定在辅料生产过程中或成品药生产过程中是否存在形成亚硝胺的可能性，例如硝酸盐、亚硝酸盐和胺类之间的化学反应。

 

4. 总结和建议

药用辅料的生产、控制、贮存和分销应符合相关的WHO GxP指南。

药用辅料应具有适当的质量和纯度。

生产商应识别可能具有高风险的辅料，高风险可能来自于辅料本身特性、辅料可能被有毒物质污染。

由于某些辅料被有毒物质（例如DEG和EG）污染的风险很高，因此应进行风险评估并实施控制措施以确保辅料具有预期用途所需的纯度。

本文件列出了可能被污染的高风险辅料的例子。

应对所有确定的高风险辅料采取适当的控制措施。

控制措施可能包括，例如：

生产、控制、贮存、再包装和分销符合WHO GxP；

批准的辅料质量标准等于或优于公认药典质量标准；

质量标准应包括杂质限度

药用辅料的供应商、分销商、再包装商和代理商应实施适当的控制以防止这些辅料出现任何污染；

确保每批辅料都有可追溯的生产商的原始分析报告单1;

药用辅料的再包装商应符合WHO GMP要求；

中间产品或成品药的生产商：

应确保所有人员了解与辅料污染相关的风险，并接受GxP培训；

应通过已知的供应链（包括再包装商和分销商）从获批供应商处采购这些辅料；

应对所列辅料的每个批次的每个容器进行取样，并对每个样品进行鉴别和纯度检验。每个样品的检验结果应符合预定的质量标准，包括污染物（例如DEG和EG）的安全限度，例如NMT 0.10％。当有样品不符合质量标准时，该次到货的辅料（该批辅料）应拒收且不予使用。

 

参考文献：识林：WHO 药品用辅料 GMP -高风险辅料实例清单