摘  要

传统的抗肿瘤药物剂量选择策略往往比较激进，但随着分子靶向治疗、免疫治疗等的发展，新药研发中探索最佳给药剂量的需求越发明显。模型引导的药物研发（MIDD）可通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等进行整合和定量研究，较好地指导药物研究设计和剂量优化，在抗肿瘤新药研发中的应用越来越多。本文主要对MIDD在抗肿瘤药物临床研究剂量选择中的应用进行探讨，重点讨论其在早期临床研究、后期临床研究、联合治疗、特定人群剂量选择以及上市后剂量优化中的应用，并对现阶段MIDD应用的挑战进行简要讨论。

新药临床研究包括临床药理学研究、探索性临床研究和确证性临床研究。早期临床药理学研究和探索性临床研究旨在通过研究药物的耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）、初步安全有效性等确定合适的剂量方案和目标人群，然后通过确证性临床研究验证药物在所选剂量方案下的安全性和有效性。因此，从某种意义上说，药物临床研发的整个过程都在探索和选择最佳给药剂量，并验证某个剂量下的安全和有效性。传统的抗肿瘤药物剂量选择往往比较激进，通常基于药物的安全性选择剂量，即在患者安全耐受或药物不良反应可控情况下选择较高甚至最大耐受剂量（MTD）作为临床给药剂量。然而，随着分子靶向治疗、免疫治疗等的发展，传统抗肿瘤药物剂量选择方法已不再适用，而基于PK、PD、暴露-效应关系等进行系统研究的定量药理学方法则在抗肿瘤药物剂量选择中应用越来越多，特别是在美国食品药品监督管理局（FDA）提出改革肿瘤药物剂量选择和剂量优化计划（project optimus）后，模型引导的药物研发（MIDD）在肿瘤药物临床试验设计和给药策略制定中的应用受到越来越多的重视。本文旨在对MIDD在抗肿瘤药物临床研究剂量选择中的应用进行探讨。

1、  早期临床试验剂量选择

由于抗肿瘤药物的特殊性，Ⅰ期剂量爬坡研究，一方面需确保受试者安全耐受，另一方面还需减少肿瘤患者在无效剂量的暴露。因此，尽早了解药物的有效剂量对肿瘤药物剂量爬坡设计至关重要。基于非临床动物研究数据建立的转化PK/PD模型可以初步推算人体有效剂量，使得在剂量爬坡过程中，在确保受试者安全的前提下，剂量爬坡尽快达到有效剂量，从而减少受试者在无效剂量的暴露。虽然转化PK/PD模型存在较多假设和潜在不确定性，但在早期缺乏临床数据时可为研究设计指明方向和思路，当获得初步临床研究数据后，可重新优化模型或基于临床数据优化后续研究设计。例如，帕博利珠单抗早期基于动物数据建立的转化PK/PD模型发现2 mg·kg-1 （q3w）是可达最大药效的最低剂量，高于该剂量时药物疗效增幅有限，后经临床研究验证了该剂量的合理性，最后采用该剂量开展了关键临床研究并获得批准；国内一款在研抗体药物SI-B001同样基于转化PK/PD模型预测人体PK特征和潜在有效剂量，从药物临床试验登记平台公开数据看，该药物正在开展的临床研究所用剂量与基于动物数据预测的临床有效剂量非常接近。

在早期临床研究过程中，通常可用于模型分析的安全和有效性数据较少，生物标志物则是可用于定量分析的重要PD指标。非临床动物实验和人体临床试验的PD指标往往不同，但可能具有相同的生物标志物。抗肿瘤药物Ⅰ期剂量爬坡研究通常采用实体瘤患者，入组的受试者中具体到每一个瘤种的样本量通常较小，疗效评估数据有限，而对于某些与药物作用机制相关的生物标志物，不同瘤种可能具有相同的生物标志物，有利于整合后进行模型分析。此外，生物标志物还能提供具有时间关系的密集PD数据，相对于临床终点如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等，可提供更加丰富的数据用于建模。因此，基于生物标志物数据进行模型分析是早期临床试验过程中动物到人体转化PK/PD研究的重要抓手，对于指导扩展队列研究[6]或后续临床研究剂量方案选择具有重要意义。例如，小分子间质上皮细胞转化因子（MET）抑制药特泊替尼（Tepotinib）在早期临床研究过程中分别建立动物和人体PK/PD模型，以动物和人体共同的生物标志物磷酸化MET抑制率作为桥接，预测人体有效剂量约为500 mg，最终以该剂量开展关键临床研究取得成功并获批上市。

2、  后期临床试验剂量选择

对于已经完成早期临床研究，进入探索性临床研究甚至关键临床研究的药物，由于早期临床试验已经积累了较多的PK、PD、安全性和有效性数据，通过PK/PD模型分析或初步暴露-效应关系分析，可以充分挖掘、定量分析临床数据的内在联系，为Ⅱ期临床试验推荐剂量（RP2D）的选择提供重要信息。该阶段开展的模型分析，一方面可以对早期基于非临床动物实验数据建模预测临床特征的准确性进行验证；另一方面可以基于已获得的安全性和有效性数据对前期建立的模型进行更新和优化，用于指导后续临床试验剂量的选择。例如，曲拉西利（Trilaciclib）临床开发过程中，首先基于非临床动物数据预测人体有效剂量，然后基于1项Ⅰ期和2项Ⅰb/Ⅱa期研究获得的PK、PD和安全有效性数据建模进一步支持RP2D的选择，用于后续临床研究。

对于进入确证性临床研究的药物，基于早期建立的暴露-效应关系以及后期临床研究中进一步积累的数据，建立更加稳健的安全性和有效性两方面的暴露-效应关系，则是选择Ⅲ期临床试验剂量以及调整特定人群剂量方案的核心。该类分析几乎是每一个创新药选择关键临床研究剂量方案必不可少的研究内容，抗肿瘤药物同样如此，国内外已有大量报道案例，本文对此不再赘述。

3、   联合治疗剂量选择

由于肿瘤生态系统的复杂性，抗肿瘤治疗经常采用联合给药。然而，对于2个药物剂量均未确定的情况，由于联合治疗的暴露-效应关系通常表现为复杂的量效曲面，使得联合治疗的剂量选择十分复杂。临床试验过程中，很难将各种不同剂量组合均通过临床试验评估安全性和有效性，但可以采用MIDD方法，基于有限的剂量组合临床数据建立联合治疗PK/PD模型，绘制暴露-效应关系曲面，从而预测各种剂量组合下的安全性和有效性，最终通过模型模拟结果选择最佳剂量组合用于后续临床研究。多篇文献报道了MIDD方法在联合治疗非临床或临床剂量探索中的应用。例如，PUSZKIEL等通过建立PK/PD模型对依维莫司联合索拉非尼在早期实体瘤剂量探索过程中的给药方案进行优化（Cancer Chemother Pharmacol，2023，91（5）：413—425.）；另有多个研究报道了非临床动物研究中基于PK/PD模型探索最佳联合治疗给药方案。

4、  药物相互作用

剂量优化肿瘤患者合并用药通常较多，药物相互作用的风险较大。新药开展临床药物相互作用研究时，很难将受试药物与所有促变药，诸如强效抑制药、中效抑制药、弱效抑制药或强效诱导药、中效诱导药、弱效诱导药均通过人体临床试验评估相互作用情况，目前比较成熟的做法是采用临床药物相互作用研究与基于生理的PD模型（PBPK）结合，在开展联用强效促变药临床试验后采用模型预测联用中效或弱效促变药的暴露量变化情况，一定程度上避免了部分不必要的临床药物相互作用试验，并可用于定量指导合并用药的剂量调整。例如，泽布替尼作为细胞色素P450 3A（CYP3A）底物，临床试验方面仅开展联用强效抑制药伊曲康唑和强效诱导药利福平的相互作用研究，然后结合临床研究数据和PBPK模型分析，确定了其与CYP3A强效、中效或弱效促变药合用时的剂量调整方案；奥希替尼药物相互作用同样采用上述方法进行研究并确定了合并用药的剂量调整方案。

除上述基于代谢酶的药物相互作用外，MIDD分析方法对于探索基于转运体或其他情况下的药物相互作用同样具有指导意义。

5、  特定人群给药方案优化

对于某些特定人群，如不同适应证、不同种族、肝功能不全或肾功能不全人群以及不同基因型人群等，可能因人群特征差异导致药物暴露量存在差异，需进行剂量调整。群体PK分析可以评估受试者的个体差异，必要时结合药物的暴露-效应关系，指导特定人群的剂量调整。例如，仑伐替尼在多项Ⅰ期实体瘤研究中，体内暴露量[血药浓度-时间曲线下面积（AUC）]与患者体质量未见明显相关性，因此其在多个适应证中均采用固定剂量给药。然而，在一项肝癌Ⅱ期研究中发现，仑伐替尼AUC与患者体质量呈现显著负相关，为了确保高体质量患者与低体质量患者具有相似的体内暴露量，基于群体PK和暴露-效应关系分析，最终在肝癌患者中采用基于体质量进行分层给药的剂量方案。

6、  上市后剂量优化

由于肿瘤适应证的特殊性，某些药物可能基于临床急需或其他原因，上市前剂量探索不充分，以某个基本可以接受但并非最佳的剂量获批上市，上市后需进行剂量优化，用于降低药物不良反应，提高患者用药便利性或明确特定群体剂量调整方案等。近年来，报道了多个抗肿瘤药物为满足临床用药需求而加速研发或审评审批，但最终因安全性或有效性等方面原因在上市后优化剂量的案例，如卡巴他赛、尼拉帕利、塞瑞替尼、吉妥单抗和达沙替尼等。药物在上市前临床试验过程中，通常积累了大量的PK和安全有效性数据，采用群体PK和暴露-效应关系模型等进行分析，可以桥接不同剂量方案下的PK和安全有效性，从而优化药物用法用量，有时甚至可基于稳健可靠的模型分析直接获批优化后的用法用量。例如，纳武利尤单抗在上市后2次基于MIDD分析免临床批准240 mg （q2w）和480 mg （q4w）的用法用量，后有研究者自发研究验证了480 mg （q4w）剂量的安全有效性，验证了基于模型决策的正确性。类似基于模型分析免临床获批剂量优化的案例还有帕博利珠单抗和西妥昔单抗等。

7、 儿科肿瘤药物剂量选择

儿童的生理结构和脏器功能与成人差异较大，虽然儿科人群整体肿瘤发病率相对较低，但基于成人数据外推儿科的研究方法在儿科肿瘤药物研发中同样适用。MIDD方法在儿科药物研发中一直发挥着重要作用，在儿科肿瘤药物剂量选择中也不例外。例如，FDA采用成人外推儿科的方法，基于模型模拟确认儿科人群用法用量，从而批准柔红霉素和阿糖胞苷脂质体（Vyxeos）用于治疗1岁以上儿童急性髓系白血病。

8、MIDD在抗肿瘤药物剂量选择中的挑战

虽然模型模拟方法在抗肿瘤药物从非临床研究到早期临床研究以及探索性和确证性临床试验整个药物研发生命周期中均发挥着重要作用，但实际应用中仍存在诸多挑战。相对于非肿瘤药物，抗肿瘤药物通常用于建模的数据量较少，一方面因为抗肿瘤药物临床试验推进速度较快，试验数量较少，受试者样本量相对较小；另一方面因为部分药物研究数据收集不全面，如Ⅱ、Ⅲ期临床研究中PK数据收集不足或早期临床研究中未重视生物标志物等早期PD指标的探索和收集，导致缺乏建模所需的数据基础。此外，模型风险控制方面同样存在一定挑战，任何模型均存在不确定性，肿瘤生态系统的复杂性会加剧其不确定性，特别是基于模型进行外推时不确定性风险更高。

为了提高基于模型进行抗肿瘤药物剂量选择的可靠性，降低潜在风险，一方面需定量药理学专业人员尽早参与试验设计，充分挖掘、全面收集各项临床试验的数据信息，积累建模所需数据基础，避免临床研究数据收集不全导致无法开展模型分析；另一方面需充分发挥生物标志物或其他药效学指标在早期剂量探索PK/PD分析中的价值，并且时刻将“暴露-效应关系”作为新药临床研发的核心，随着临床研究的推进，不断探索、建立、完善和应用暴露-效应关系，指导剂量选择和剂量优化。