[摘要]随着中国医美市场的快速发展，近年来有多个可吸收聚酯类注射填充剂产品在中国批准上市，其在纠正面部皱纹及凹陷方面受到较多关注。该文对国内外批准上市的可吸收聚酯类注射填充剂产品概况进行了回顾总结，涵盖结构及组成、适用范围、特征参数等方面的信息，对该类产品物理性能、化学性能、生物相容性研究、体内降解性等方面评价考量进行综述，并重点对该类产品的作用机制进行论述，希望为相关从业人员提供参考。

[关键词]填充剂，注射，可吸收聚酯；医疗美容；作用机制；性能评价

文献研究

近年来，随着国民可支配收入的稳步增加，在消费升级和“颜值经济”营销的影响下，我国消费者对医疗美容的接受程度逐渐提高，中国医美器械市场正处于快速发展期。人民群众对健康、美丽的渴望以及与日俱增的医美需求，成为了刺激医疗美容行业高速发展的强大动力。在 20 世纪，用于医美的皮肤填充剂主要包括含有不可吸收微粒成分的永久性注射填充剂及透明质酸钠凝胶、胶原蛋白等材料制备的可吸收注射填充剂。前者常见的有聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA） 颗 粒， 植 入人体后不被降解，一些国家的整形医生不推荐使用；后者应用更加广泛，维持时间相对较短，需要定期反复注射。随着生物材料科学等领域创新技术的不断发展，医美器械的种类也越发丰富。2000 年以后，科研人员开始探索使用比交联透明质酸钠降解更加缓慢的材料来制备整形填充剂，可吸收聚酯类材料，如聚左旋乳酸 [poly(L-lactic acid)，PLLA]、聚己内酯（polycaprolactone，PCL）等便是其中一类。可吸收聚酯类注射填充剂（injectable absorbable polyesterfillers，IAPF）产品因其比之前出现的可吸收注射填充剂降解更加缓慢，也被归类为半永久性填充剂。此类填充剂在植入后引起的宿主组织反应过度沉积的纤维化组织可能在填充剂完全降解后仍然存在 [1]。基于以上特点，IAPF 的美容效果维持时间相比交联透明质酸钠凝胶一般更加持久。

1.器械概述

1.1 市售产品介绍

注射填充剂在我国按照第三类医疗器械进行管理。经在国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）网站查询，当前共计有前述的 3 个 IAPF 产品在我国批准上市，其中包括 2 个国产产品和 1 个进口产品。产品具体信息见表 1。除上述三款器械外，还有部分 IAPF 产品在中国处于临床试验阶段或研发阶段。通过其他国家药监部门网站、生产企业官方网站信息查询，收集到部分在境外上市的 IAPF 产品，具体信息见表 2。

1.2 产品临床效果

传统的注射类整形填充剂主要以物理填充的形式矫正局部皱纹，如目前市场占比最大的透明质酸钠类产品，但随着填充剂在体内的降解代谢，其填充效果逐渐减弱，通常需要进行周期性的注射才能持续保持治疗效果。

相比于透明质酸钠等传统注射类填充剂，可吸收聚酯类微球材料的吸收时间一般会更长，其单次注射后美容效果的维持时间也相对较久 [19]。一项前瞻性、多中心的临床试验中，对 233 名鼻唇沟皱纹评估量表（wrinkle assessment scale，WAS）为 2 ～ 4 级的受试者进行治疗，试验组使用聚乳酸类微球填充剂，对照组使用胶原蛋白。4 次治疗后，试验组在第 3、6、9、13 个月的随访时 WAS 分数的改善程度显著优于对照组，且试验组的改善程度可维持至少 25 个月 [20]。

PCL 微球填充剂的修复效果维持周期也较常规透明质酸钠填充剂更长。一项 40 名受试者参加的随机、前瞻性、盲法、对照单中心临床研究表明，和透明质酸钠填充剂相比，PCL 微球填充剂在随访 6、9、12 个月时矫正鼻唇沟的效果显著优越 [21]。PCL 微球填充剂注射后可明显改善真皮层厚度。研究报道，13名受试者单次注射 PCL 填充剂 1 年后，活检结果显示其颞部皮肤厚度增加 26.74%±9.26%。超声检测结果显示其 1 年后面部皮肤的平均厚度增加了 21.31%±4.34%[22]。

2.作用机制

注射用医疗美容填充剂在注射后通过增加局部容积来提供即刻的物理填充矫正。对于 IAPF 产品，由于聚酯类微球的降解速率通常低于交联透明质酸钠材料，因此理论上可以达到相对更加持久的皱纹填充效果。

近年来，IAPF 的另一种作用机制也不断被人们研究论证，即可吸收聚酯微球注射后刺激成纤维细胞分泌胶原，从而一定程度上起到长效填充沟壑、皱纹的效果 [23]。动物研究显示，IAPF 刺激生物体产生的胶原主要为Ⅰ型和Ⅲ型胶原，微球周围主要为Ⅰ型胶原，外围主要为Ⅲ型胶原 [24]。体外研究也表明 IAPF对胶原蛋白生成具有刺激作用，PLLA 作用于真皮成纤维细胞后导致 I 型胶原基因表达及蛋白质的显著增加 [25]。

IAPF 刺激胶原形成的具体机制还有待于进一步研究确认。一般情况下，填充剂注射到人体内是一个异物侵入和产生组织创伤并逐步愈合的过程，植入部位的局部反应与干预条件下的创伤愈合过程非常相似。脊椎动物组织创伤愈合机制包括瘢痕形成及再生重塑 [26]。瘢痕的组织病理学特点为成纤维细胞过度增生、胶原纤维无序排列、细胞外基质成分过度沉积[27]。当瘢痕生长超过一定限度将引起各种并发症，还可能影响美观及邻近组织功能。再生重塑强调受损部位由生理性新生组织替代，而新生组织在组成、结构和功能上与天然组织相似，包括恰当的细胞成分及密度分布、合理有序的细胞外基质组成与排列方式等。

有研究通过苏木精 - 伊红染色及免疫组化染色对聚乳酸微球皮下植入 SD 大鼠后的细胞和胶原类型进行了分析，结果显示聚酯颗粒周围存在巨噬细胞、肌成纤维细胞、I 型胶原组成的包膜 [28]。有观点认为IAPF 植入人体后可能在一定程度上能够起到细胞支架的作用，形成的包膜是宿主组织重塑再生并分泌新的天然胶原蛋白成分的结果 [24]；也有观点认为 IAPF周围被巨噬细胞、巨细胞等淋巴细胞包裹，表示存在一定炎性反应，炎性反应将带来瘢痕化纤维沉积，这种包膜还不具备天然组织的组织学特点 [29]，因此还不能认为 IAPF 具有组织再生重塑的功效。

在组织修复过程中，宿主细胞外基质（extracell ular matrix，ECM）的空间沉积与重塑情况一定程度上左右着创伤愈合的方式，调节着瘢痕形成与再生愈合之间的平衡 [26]。基于类似 ECM 的生物材料仿生设计理念，近年来针对脱细胞处理的生物组织材料及经过微结构构建的可吸收合成材料应用于疝、硬脑膜等软组织缺损再生修复的报道并不少见 [30, 31]。从中也可以推断，IAPF 植入后的异物反应及修复时间的长短和程度主要取决于填充剂的生物相容性和降解性能，促进组织重塑再生的功效与其材料成分及微观结构设计存在着密切关系。理想的 IAPF 需要具有或形成与天然组织相匹配的微观结构，为宿主细胞的黏附、增殖、迁移、分化提供支架平台及适宜的微环境，仿生 ECM 的设计理念也将是 IAPF 器械未来的重大发展方向之一。不过对于当前的 IAPF 产品，笔者未查询到能充分验证其促进组织重塑再生功效的研究报道。有从业者认为 IAPF 产品开拓了“再生医美”市场，这种说法还为时过早。再生医美的基本理念是填充剂植入后促进局部再生正常的人体组织，从而达到相对持续且自然的整形美容效果。可以确定的一点是迄今为止尚没有任何一种填充物产品经研究达到上述功效并经过我国国家药监部门批准 [32]。

综上，IAPF 的作用机制尚未被完全研究透彻，目前物理填充和异物反应刺激胶原形成是更容易被支持和认可的作用机制。可以预见再生医美是注射填充剂产品的未来发展方向之一，同时需要建立科学的评价方法来应对再生医美产品安全性及有效性评价中的问题。例如如何分辨新生的胶原是异物刺激产生的瘢痕化无序胶原沉积，还是有序排列的细胞外基质的新生胶原？皮肤组织重塑再生、非瘢痕化愈合的关键因素有哪些？目前有多种聚酯类微球填充剂产品，它们在材料成分、结构设计方面的相关差异是否会导致生成不同类型的胶原及其排列方式等？

3.主要性能考量

IAPF 的作用机制研究固然重要，IAPF 临床应用的实际疗效及并发症情况等安全性事件是医生和求美者更为关注的内容，尤其在产品上市前需要对其安全性有效性相关的主要性能进行充分评价。

3.1 物理性能

IAPF 需要考虑的主要物理性能及评价意义如表3 所示。聚酯微球粒径尺寸及分布是填充剂的主要性能之一，粒径范围在 20 ～ 90 μm 的微球不被巨噬细胞捕获或者通过毛细血管壁，也可通过注射器针头进行注射，适宜用作皮下填充剂 [24, 33]。表 1 与表 2 列出部分已成功商业化的 IAPF 的平均粒径信息，基本在 20 ～ 70 μm 的范围内。表 3 列出的物理性能均与产品质量、操作使用以及植入后效果密切相关，因此是该类医疗器械产品安全性有效性的重要基础条件。

3.2 化学性能

IAPF 需要考虑的主要化学性能如表 4 所示，包括材料表征及杂质残留量控制测定两个方面。表 4 中前 4 个项目与可吸收聚酯材料特性表征相关，通过表征确定填充剂需要符合的基本材料特征。通过对终产品的特性黏数、平均分子量、分子量分布项目测试可以评价可吸收聚酯材料对加工工艺、终端灭菌工艺的耐受性，这些材料特性将影响其植入后的机械性能、降解性能等与有效性相关的指标。表 4 中后五个项目与终产品中各类杂质相关，包括未发生聚合反应的单体、催化剂溶剂等加工助剂、重金属等，这些小分子物质的残留将对填充剂的安全性造成不利影响，需要通过原材料质量控制、中间品去除工艺控制等措施确保各类杂质的残留量严格控制在人体可接受的安全阈值以下。

3.3 生物相容性

IAPF 预 期 与 人 体 接 触， 需 按 照 GB/T16886 系列标准开展生物相容性评价，评价终点包括细胞毒性、迟发型超敏反应、皮内刺激试验、热原、遗传毒性、急性全身毒性、亚慢全身毒性、局部植入反应等。聚乳酸等可吸收聚酯属于在人体内临床应用多年的成熟材料，作为皮下注射填充剂植入动物体内的生物相容性已经过验证 [34]。填充剂的生物相容性与植入人体后的过敏、疼痛[35]、红肿[36]、硬结 [35]、肉芽肿 [37] 等并发症存在密切相关性，需要充分评价。

3.4 体内降解性

IAPF 的体内降解研究包括两个方面，第一是体内降解周期的研究，二是降解产物在体内代谢情况的研究。在填充剂产品研发阶段可通过动物体内降解周期试验结果预测其所宣称的疗效维持时间。可吸收聚酯的主要降解机制是酯键断裂后的水解，无定形区域比结晶区域更容易水解，如 PLLA 的结晶度和晶体厚度是影响其水解降解机制中的重要因素，而聚合物平均分子量、分子量分布也是影响材料降解时间的关键要素。关于聚乳酸、聚己内酯等成熟材料，已有大量关于其降解产物代谢的文献可供参考。

4.结语

随着生物材料、生物医学工程等领域科学技术的发展，医疗美容用注射填充剂的品种越来越丰富。其中，IAPF 产品因其物理支撑及刺激胶原分泌而带来的除皱及面部凹陷矫正效果受到求美者的青睐。植入人体后实现无瘢痕化的组织愈合将是医疗美容植入器械未来重点发展方向之一的极致。2021 年 12 月国家药品监督管理局正式启动了第二批监管科学行动计划 [38]，器械子项目“组织工程类医疗器械产品创新监管与评价技术研究”将开展软组织填充剂的组织相容性及其对组织修复再生效果评价方法的深入研究。随着更多品种医美器械的研发及申报注册，器械生产企业、临床医生、国家监管机构、医美行业其他从业者需要共同努力推动医疗美容注射填充剂的产业转化与蓬勃发展。