近期医药圈广泛传播了一家国内药企工厂收到的最新FDA 483，共有8个发现项，涉及无菌药品的微生物污染、容器密闭的不够、设备清洁/清洁验证不足、质量控制程序不足、生产记录没有授权检查、计算机系统缺陷、储存药品的建筑维护不足和洁净区缺少热水和冷水。

对于发现项，生产企业应有针对性的回复和整改计划，如果FDA认为企业的回复和整改计划仍然不足，会引发进一步的警告信。

本文仅针发现项3进行分析。

发现项3为工厂的部分设备设施由由清洁缺陷会导致药品被污染，从改变药品的安全性和效力。

在分析其具体的清洁缺陷前，我们回顾一下FDA关于清洁验证法规。

首先是联邦法规（CFR 211.67 ）关于清洁维护的要求：

(A)设备和仪器应进行清洁、维护，并根据药品的性质，以适当的时间间隔进行消毒和/或灭菌，以防止故障或污染改变药品的安全性、特性、强度、质量或纯度，使其超出官方或其他既定要求。

(B)应建立并遵循用于药品生产、加工、包装或保存的设备清洁和维护的SOP。这些程序应包括但不限于以下内容:

(1)清洁和维护设备的责任分配;

(2)维护和清洁计划，包括消毒计划;

(3)足够详细地描述清洁和维护操作中使用的方法、设备和材料，以及拆卸和重新组装设备的方法，以确保适当的清洁和维护;

(4)移除或抹去以前的批次标识；

(5)使用前保护清洁设备免受污染;

(6)使用前立即检查设备的清洁度；

(C)应保存维护、清洁、消毒和检查的记录

其次在FDA清洁验证的指南中，FDA提出了清洁验证的主要期望：

•FDA要求清洁设备的主要理由是防止药品污染或掺假。

•FDA期望公司有书面程序(SOP)详细说明用于各种设备的清洁过程。

•FDA期望公司有书面清洁验证计划。

•FDA期望公司按照验证方案进行验证研究，并记录验证结果。

•FDA期望公司一份最终验证报告，该报告由管理层批准，并说明清洁过程是否有效。数据应能支持残留物已经减少到“可接受水平”的结论。

•FDA并不打算制定验收标准来确定清洁工艺是否经过验证。由于原料药和成品剂型行业使用的设备和产品千差万别。

•公司制定残留限量的基本原则应该基于对相关物料的了解，并且是可行的、可实现的和可验证的。

针对清洁/清洁验证这一发现项，FDA将其具体分解为5个点：‍‍‍‍‍‍

A）清洁程序中活性残留物的定量没有考虑最差情形，即最难以清洗的活性物料会达到的残留水平。而且在清洁中，没有考虑到某一污染物，然而公司某产品在加盖步骤中会涉及该污染物的接触。

B）清洁循环中设定的某物料限度没有达到常规清洁循环的最差情形。

C）拭子取样时，在设备罐出口90度处没有考虑取样，即针对该设备的清洁验证取样没有考虑最差情形。

D）对于瓶子、盖子的清洁取样后，没有进行检测分析样品，缺少数据实证。

E）拭子取样和清洁冲洗取样的活性成分检测结果，显示为未检测到，但在相关报告中没有说明方法检测限是多少。

「笔记」

第1个和第2个发现点，挑战了公司的设备清洁程序的有效性，因为如果没有考虑活性成分的最难清洁情形，会导致清洁后设备并没有达到要求的清洁状态。

第3个发现点，进一步挑战了清洁程序取样的合法性，因为在设备难以取样的部分位没有设计合适的取样点，从而否认了清洁程序的有效性。

第4个发现点，对清洁取样的部分样品，在报告中发现检测数据，那么是否清洁的判断是从哪里进行？完全主观的吗？

第5个发现点，部分清洁取样的检测果显示为未检测到，但报告中没有说明未检测到代表多少，没有检测限的说明。

检查官从清洁取样的最差情形，清洁取样样品是否检测，以及分析方法和检测数据，全方面多角度立体分析企业清洁程序的缺陷，以及分析检测程序的不足。如企业没有很好的回复FDA对此的发现项，会导致该清洁程序生效后生产的多批次药品有交叉污染的风险，严重情况下会导致召回事件。

本次检查官之一Arsen Karapetyan，是一位狠角色，曾与Peter Baker一起挑战过大连辉瑞工厂的数据完整性，该检查是国内数据完整性法规完善的标志性事件。

参考文献：海螺研习社《FDA 483报告解读精选》