1、前言

年龄相关性黄斑变性 ( AMD )是导致 50 岁以上人群不可逆失明的主要原因，影响了近 30% 的 80 岁以上人群。晚期疾病的特点是中央视力丧失，妨碍阅读、驾驶和面部识别，在严重的情况下，可导致完全失明，严重影响独立性和生活质量 。AMD 的特点是光感受器及其支持细胞（RPE）的进行性退化。晚期 AMD 通常分为两类：干性或地图样萎缩 (GA) 和湿性或新生血管性 AMD (nAMD) 。大多数晚期 AMD 病例为GA形式。目前，尚无针对早期或中期 AMD 的医学治疗方法，也没有可以完全阻止晚期 AMD 进展的治疗方法，但有些疗法显示出对减缓晚期疾病有一定益处。

尽管 avacincaptad 和 pegcetacoplan 是两个首批获得 FDA 批准的 GA 治疗药物，但临床试验结果分别在 1 年和 2 年后未显示任何功能改善，这些药物是否代表了“临床相关结果”？

美国视网膜专家团队近期在「American Journal of Ophthalmology」提出了客观思辨的观点研究：「Drug Approval for the Treatment of Geographic Atrophy: How We Got Here and Where We Need to Go」。通过对FDA批准药物 pegcetacoplan 和 avacincaptad 治疗 GA 的临床试验公开数据的审查并结合关于 GA 自然史和 AMD 补体的遗传学和基础科学的文献进行有针对性的回顾。重点分析了其在解剖学终点上减缓GA扩张的效果，但在视觉功能改善方面的表现不佳。通过回顾相关基础科学研究，探讨了GA扩张率和视力改善脱节的原因，提出了未来可能更有效的非补体靶点。针对GA临床试验，本文建议改进研究设计，结合FAF和OCT成像量化GA边界，量化GA位置，纳入功能终点，以期开发出更有效的治疗方案。

2、观点概要

2.1 背景

2023年2月，FDA批准抗补体成分3 (C3) 聚乙二醇化肽 pegcetacoplan (Syfovre, Apellis) 用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的地图状萎缩 (GA) 。该批准基于两项3期临床试验的结果，在这些试验中，12个月内每月注射 pegcetacoplan 时，GA病变面积增长减少了22% (OAKS试验，达到了其主要疗效终点) 和12% (DERBY试验，未达到其主要疗效终点) 。24个月的随访数据显示，每月注射 pegcetacoplan 时，GA病变面积的增长率分别降低了22%和19% 。

2023年秋季，FDA宣布批准另一种用于治疗GA的抗补体药物——聚乙二醇化RNA适体 avacincaptad pegol，靶向补体因子C5 。Avacincaptad的批准基于GATHER1和GATHER2第3期临床试验的结果，这两个试验表明，在12个月内每月治疗后，GA病变面积的增长分别减少了27%和14%  。

2.2 GA作为AMD临床试验的终点

确定一个可实现的、临床相关的GA终点一直很困难。由于视力丧失通常只发生在GA发展的晚期，因此在中央视力受到影响之前，黄斑的大部分区域可能会丧失。在GA试验中使用视力作为主要结果将使研究持续时间远远超出大多数大规模随机临床试验的实际时间范围 。此外，GA患者的视力丧失变化很大 。例如，患有GA的AMD患者的最大阅读速度与萎缩区域的大小高度相关，无论GA是否涉及中央凹 。

这些数据是2006年与FDA讨论的基础，促成了美国国家眼科研究所(NEI)和FDA联合举办的首届终点和临床试验策略公开研讨会 。在那次会议上，与会者审查了数据，表明彩色眼底照相和眼底自发荧光成像都可用于可靠地量化GA病变总面积。FDA同意GA的可接受临床终点可以是治疗组和安慰剂组中GA解剖进展的速度或程度，即使没有视力功能差异的记录，这种差异也将代表具有临床意义的结果。

2.3 临床试验中的解剖学与功能结果的脱节

Pegcetacoplan 试验结果显示，尽管 OAKS 和 DERBY 试验的24个月结果显示接受pegcetacoplan治疗的受试者的GA扩张率降低了约20%，但假手术组、每月组和每隔一个月组的平均视力丧失分别为7.0、7.9和8.8个字母 。这两项试验均未证明在许多预先指定的初级或次级视力/功能结果方面有任何益处，包括功能阅读独立性指数和微视野的平均阈值灵敏度 。最令人惊讶的是，pegcetacoplan 对最大阅读速度也没有影响 。

GA增长减缓和视觉功能改善（尤其是阅读速度）之间的差异可能由以下原因造成。几项研究表明，GA的位置对阅读速度的影响可能与暗点大小一样重要，甚至更重要。例如，注视点上方GA的暗点与较快的阅读速度相关，而注视点左侧的暗点则与较慢的阅读速度相关 。

在pegcetacoplan 和 avacincaptad 试验中，GA扩张和视力结果之间的脱节的其他解释可能源于GA结构终点的测量方式。眼底自发荧光(FAF)成像是FDA评估GA扩张的标准指标。然而，功能与GA边界处改变的自发荧光之间的关系仍不清楚。此外，pegcetacoplan 和 avacincaptad 似乎会增加脉络膜新生血管的风险，从而改变FAF特性并混淆GA扩张率测量。未来的临床试验可能会侧重于将FAF与光学相干断层扫描(OCT)成像相结合以验证GA扩张率 。

2.4 重新审视年龄相关性黄斑变性的补体假说

鉴于pegcetacoplan  和 avacincaptad 的治疗效果不大，以及补体调节剂在GA中的先前失败，重新检查支持补体与AMD之间联系的基础科学数据可能会有所帮助。尽管全基因组关联研究(GWAS) 通常无法在具有复杂遗传性的疾病中产生具有生物学意义的结果，但将GWAS应用于AMD始终能证明补体因子H(CFH) 的多态性与AMD高度相关 。然而，尽管随后的大量研究表明CFH和其他替代补体途径基因对晚期AMD的发病很重要，它们并未显示出与晚期AMD进展（即GA扩增率）的显著相关性 。

尽管CFH 变异是所有补体成分中导致晚期AMD发病的压倒性遗传风险因素，CFH 的非补体功能也可能驱动AMD发病机制。CFH 可能通过改变Bruch膜以促进视网膜黄斑硬化症形成来调节AMD风险，而不是改变C3或C5活化。此外，与散发性AMD相似的三种孟德尔疾病都涉及参与Bruch膜重塑的蛋白质。因此，数据表明补体以外的其他因素可能是干性AMD（包括GA）的主要驱动因素。

2.5 未来地图样萎缩试验中补体抑制疗法的替代方案

鉴于目前抗C3和抗C5抑制对萎缩性AMD的影响不大，人们正在考虑替代治疗途径。由于GA本质上是一种细胞死亡现象，直接针对细胞死亡途径的疗法可能有望减缓GA扩张。阻断跨膜蛋白Fas不仅可以阻止caspase 介导的细胞死亡信号级联，还可以抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生 。另一种治疗方法可能涉及靶向ARMS2/HTRA1。与CFH相比，ARMS2/HTRA1 风险等位基因与GA进展高度相关，因此抑制其表达可能是GA的潜在治疗途径。最后，阻断经典补体途径可能是干预补体激活的更合适途径。

2.6 临床试验设计的未来方向

尽管pegcetacoplan 和 avacincaptad 令人失望的功能结果，其他药物的候选研究仍在继续。为了设计更有可能成功的未来试验，本文提出了几项改进建议。首先，GA的自然史研究表明，萎缩区域的位置对视力的影响比萎缩面积更重要。这一发现强调了临床试验中量化GA位置而不仅仅是暗点面积的重要性。其次，FAF边界可能是主观的且有噪声，因此未来的试验应结合FAF和OCT成像量化GA边界。第三，临床试验应继续包含功能终点（包括中央视力和阅读速度），以确保患者功能改善。

3、结语

笔者补充，与针对 nAMD 的抗 VEGF 疗法一样，pegcetacoplan 和 avacincaptad pegol 需要定期进行眼内注射，依从性仍是个挑战。确保患者遵守苛刻的治疗时间表非常困难且成本高昂，可能会导致治疗效果不佳。总体而言，用于 GA 治疗的新型药物获批令人兴奋，但目前尚不清楚它们在临床实践中的接受程度如何，以及随着时间的推移在更广泛人群中的有效性如何。目前正在进行临床评估的潜在治疗方法的数量上的体现为：截至 2024 年 4 月，全球大约有 2250 项针对 AMD 的注册临床试验。我们对晚期 AMD 的新型治疗方法仍满怀期待。

文献地址：https://doi.org/10.1016/j.ajo.2024.02.021