背景

在新药开发过程，对于制剂开发来说，处方前研究的重要性是不言而喻的。但是药物的性质之众多，如药物基本的结构特性（如分子量，氢键，LogP，pKa等），物理性质（如溶解性，渗透性），化学性质（如稳定性），生物性质（半衰期，清除率等）以及PK、毒性等，如何在药物开发早期合理的进行平衡是一门科学。基于我们的研发经验以及相关文献的调研，我们分享了在新药开发早期对于药物开发的关键考量。本篇是该系列中的一篇，重点介绍在药物的稳定性研究中水分对于制剂开发的物理稳定性影响。

水分的作用

活性药物成分（API）的水分敏感性可能是口服制剂开发中的一大挑战。因为药物可能发生水解或由水作为反应促进剂的其他降解反应，导致形成不需要的杂质以及活性分子水平的降低。同时，水分也可能促进无定形药物转化为不易溶解的结晶形式（无定形形式转变为结晶型），影响药物口服生物利用度，降低药物疗效。

在新药开发早期，处方前研究需要对API的水分敏感性进行研究和确定，并找寻克服水分敏感性的可能方法（个人觉得：在开发早期，与其克服，不如技术攻关找到更加稳定的晶型）。例如，与水分具有强亲和力的辅料的使用，这些辅料起到了吸湿清除剂的作用，减少水分与API的潜在相互作用；使用不同的片剂制粒方法来最大限度地减少水解，对于容易水解的化合物，如乙酰水杨酸，直压或干法制粒是优先于湿法制粒；应用阻隔包衣以降低水分进入固体制剂的核心的速率以及在药品包装过程中加入干燥机吸收包装内部的水分，这些措施被认为是减轻水分敏感的原料药的安全性和维持保质期内稳定性的切实解决办法。

大多数药物和辅料都含有水分，水可能是结合的，也可能是游离的。以晶体形式存在的原料药中水分子可能以一定的化学计量比掺入药物的晶格中，水分在晶格中占据一定位置，通常通过与无水API分子形成氢键和/或共价键。将水分子掺入晶格会产生一个不同于无水化合物的新晶胞，因此，水合物晶型的物理性质可能与无水物晶型有所不同。由于水合作用，药物热力学活性的变化会改变其重要的药学性质，如溶解度和化学稳定性，从而导致生物利用度和产品性能的潜在变化。

可以确定的是结合水是水合或结晶的水，其紧密地结合在材料的物理结构中，使得其实际上是不可移动的并且不可用于反应，如水解不稳定的5β-内酰胺类抗生素属于结晶水合物，其稳定性高度依赖于结晶度。而游离水通常以被固体组分吸收或吸附的状态与大气平衡存在，并且具有很高的分子迁移率，加快化学反应的进程。许多辅料是吸湿性的，并且在制造过程中吸收水分，而且辅料通常比原料药含有更多的游离水分，制剂可能会使药物物质暴露在比正常水平更高的水分下，这大大增加了甚至稳定的化合物降解的可能性，例如弱吸收性的微晶纤维素。在药物开发过程中，大家可能会格外中试水分对于化合物化学稳定性的影响，往往忽略了水分对于制剂产品物理稳定性的作用。本文我们主要是通过几个实际案例，强调水分除了可以充当反应试剂以及化学反应的媒介和催化剂，其在制剂研发中对于物理稳定性的影响仍然不能小觑。

a.水分在物理不稳定性中的作用

a1.无定形辅料转晶：水分可以充当增塑剂，对无定形固体的Tg有深远的影响，主要通过增加无定形物料的自由体积、增强结构流动性，结果降低Tg。在任何特定温度下，如果发生吸水，无定形体系可能会从玻璃态变为橡胶态。因此，水蒸气吸附分析对于无定形固体的早期评估非常有用。

固体制剂在生产和/或储存过程中吸收水分造成片剂溶出和崩解的减缓。例如，Fitzpatrick等人报道了含有聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）作为粘合剂的片剂制剂的抗张强度增加和溶出减慢，但以羟丙基纤维素（HPC）作为粘合剂的片剂未出现这种现象。对于这种迥异的结果进行探究，可能归因于PVP对水分的吸附，如图1所示，这种从刚性玻璃态到相对更具流动性的橡胶态的转变被认为会导致片剂致密化增加、溶出减少和抗张强度增加的“始作俑者”。此外，在高相对湿度下储存也是影响无定形系统固态特性的一个重要因素。据表1可知，在低于Tg的温度下进行的长期稳定性研究并没有导致溶出减慢。此外，根据作者的经验，PVP作为粘合剂的使用并没有降低几种药物的溶出。因此，使用特定的粘合剂或崩解剂观察到的溶出速度减慢可能是药物特异性的，也取决于包装和储存条件。

图1 PVP在25℃下的吸湿等温线

表1用PVP作为粘合剂制备的片剂稳定性测试后的溶出度数据

表2以HPC为粘合剂制备的片剂稳定性测试后的溶出度数据

a2.无定形固体分散体转晶：在结晶原料中，水分可以促进潮解或固相转化。许多原料药，尤其是大多数新的化学物质，在水中的溶解性往往很差。因此，无定形药物的使用对于提高药物的生物药剂学特性，如溶解性和溶出能力，以及最终的生物有效性，具有重要意义。主要缺点是，由于无定形以更高的能量状态存在，因此与结晶形式相比，无定形形式具有固有物理不稳定性。无定形形式比晶态形式具有更高的吸湿能力。吸收的水被认为是“溶解”到无定形结构中并起到增塑剂的作用。水分引起的玻璃化转变温度降低到低于环境温度的水平可能足以引起低分子量物质的再结晶。在制造和储存过程中被吸收到制剂中的水可导致难溶性API从亚稳态无定形到稳定的结晶（低能量态）形式的固相转化。这种转化会导致药物的许多物理化学性质发生变化，包括其在水中的溶解度。

结晶所证明的物理稳定性的丧失是无定形药物关注的要点，也是当今许多研究的焦点。无定形药物优越的生物药剂学性能被其固有的物理和化学不稳定性所掩盖。无定形固体是亚稳的，并且表现出比其晶体对应物更高的降解。目前正在进行广泛的努力，通过使用合适的辅料制备稳定的无定形固体分散体来防止无定形药物的结晶。

固体分散体是由一种或多种活性成分分子分散在惰性聚合物组合中的混合物。固体分散体主要通过热熔挤出或喷雾干燥的方法制备。这些方法通常要求聚合物浓度超过20%w/w。聚合物已被证明可以降低无定形API的结晶倾向，通过降低分子迁移率、破坏药物-药物相互作用以及形成特定的聚合物-药物相互作用发挥稳定无定形形式的作用。

有一项特殊的研究，尿素对无定形甲苯磺丁脲的重结晶的抑制作用比经典的结晶抑制剂PVP要好得多（图2）。尿素是一种水溶性、无臭、无色的有机化合物。尿素和甲苯磺丁脲之间的强氢键，而非抗塑化。尿素用于改善难溶的药物在固体分散体中的溶解。与聚合物相比，小分子作为结晶抑制剂可能是更好的选择，如果两者都能与无定形药物形成强烈的相互作用，因为小分子由于空间效应而产生的问题较少。

图2在25°C下，无定形甲苯磺丁脲单独存在、使用2%（w/w）PVP或2%（w/w）尿素的的等温结晶。

总结

水分在药物、辅料以及环境中都存在，无法避免。不仅对药物化学稳定性起到“推波助澜”的作用，对于物理稳定性也是如此。既然无法逃避，只能从容面对。重点在于如何深刻理解药物、辅料以及制剂中间体（如ASD）、制剂以及制剂包装的特性，包括水分在其中作用。有针对的对水分对其的作用进行研究，发现问题，及时进行控制。项目是变化的，掌握规律，或许才能以不变应万变。

参考文献

1.Excipient Selection in Oral Solid Dosage Formulations Containing Moisture Sensitive Drugs

2.Effect of moisture on polyvinylpyrrolidone in accelerated stability testing

3.Impact of Excipient Interactions on Solid Dosage Form Stability