摘要：注射剂可见异物是目前注射剂产品常见的问题之一，也一直是全球监管机构和行业内激烈讨论的问题。尽管业界对可见异物的定义及判断标准有一定的共识，但在实际生产过程中，对于如何控制可见异物仍然存在不同的理解和掌握尺度。此外，企业在生产过程中对于检测人员的技能要求和设备的验证也缺乏权威的参考和依据，如可见异物的标准物质和相关技术指导文件等，这些对于国内注射剂的生产和质量控制影响都很大。本研究旨在开展关于“注射剂中可见异物”的文献调查，通过收集和整理国内外相关文献，对本领域的相关研究进展进行分析总结，为提高注射剂质量提供参考。

1、 可见异物的临床风险

注射剂中的可见异物是指在规定条件下目视可观测到的不溶性物质，通常粒径或长度超过50μm。这些异物可能对人体造成直接影响，引发静脉血管炎、血栓、过敏等症状。最近几十年来，国内外专家对注射制剂中的可见异物在临床方面的影响从体外、动物、人类病例报告等方面均有研究。可见异物对临床方面影响的类型和程度取决于多种因素，包括给药途径、注射颗粒的大小和数量以及患者的自身健康状况[1]。其中在人体临床方面的数据非常有限，因为不可能通过给患者注射可见异物来观察影响，即使给患者注射了可见异物，临床影响也难以评估，同时有些临床后果可能受患者自身的健康状况的影响。可见异物对临床方面的影响大概分为以下几种类型[2]。

1.1 感染风险

大多数情况下，患者进行药物制剂的注射时，最大的风险是注射剂是否可以达到无菌性，所以注射类制剂需要一套质量体系的保障并对产品进行试验、抽样、检查等，不仅是针对可见异物，也尽可能地降低制剂的微生物负载保障无菌性。通常制剂中存在单个外源性颗粒时，不太可能引起微生物增殖，但当在制剂中识别到多个外源性颗粒时就应该引起足够的重视，因为该颗粒可能来自于非无菌环境[3]。

1.2 炎症反应

当药物注射到封闭性的部位例如眼内或鞘内，那么制剂中的颗粒常会引起炎症或感染。有研究表明使用安瓿瓶装的制剂进行鞘内注射，当注射制剂中的颗粒粒径为15～80μm时，可能会引起中枢神经系统并发症，同时异物反应也可能会导致化学性脑膜炎。

1.3 静脉注射引起的临床影响

1.3.1 静脉炎

一项双盲前瞻性研究[4]表明静脉输注时制剂中的颗粒可能会诱发静脉炎，颗粒会随血液循环损伤血管内皮，导致血小板聚集从而造成静脉炎。最常见的问题是输液性静脉炎，据报道，其发生率高达所有静脉注射的70%，具体取决于输液的持续时间。输液性静脉炎甚至可能进展为危及生命的疾病，如化脓性血栓性静脉炎或全身性败血症。

1.3.2 血管栓塞

血管栓塞的临床影响取决于许多因素，比如血管的大小、为特定器官供血的血管数量。大部分组织或器官具有广泛的血管系统，可能有许多血管为同一组织供血，因此一条或多条阻塞的小血管临床上不会造成显著影响或患者症状。美国肠外和肠内营养学会（ASPEN）指南指出直径5～20μm的颗粒能够阻塞肺毛细血管导致肺栓塞，进而造成氧转运和呼吸功能受损。更小的颗粒（<7μm）一般会被巨噬细胞吞噬，最终沉积在脾脏或肝脏。大量的亚可见颗粒（<50μm）可能不会被吞噬，沉积在其他器官比如肾脏。因为多数器官系统都有一定的储备能力，因此不会造成其他器官的显著临床影响[5,6,7,8]。

Shay等人[9]发现在长期接受外周静脉肠外营养注射的患者中，有磷酸钙沉淀和间质性肺炎或微血管肺栓塞的病例。此外，有一例接受全胃肠外营养治疗的呼吸困难患者的病例报告显示，该患者在计算机断层检查中发现弥漫性的<1 mm的微结节，同时肺动脉压升高，死后发现肺血管中存在微栓塞。这表明，在长时间多次接触颗粒物时，颗粒物可能会产生明显的临床影响[10]。

1.3.3 肉芽肿

Garvin和Gunner[11,12]最先报道颗粒物对人体临床影响，他们发现进行外周静脉肠外营养注射的患者死后肺部存在血管肉芽肿。在静脉注射毒品滥用者病例报告中显示，将粉末或压碎的片剂悬浮在溶剂中，经过不同程度的过滤后注射，发现这些患者可能出现呼吸困难，肺功能测试显示下降。在这些患者的肺部、异物栓塞和肉芽肿中发现颗粒如微晶纤维素、滑石粉和淀粉等填充剂或辅料[13,14,15,16]。还有相关病例为颗粒滞留在肺小动脉中引起炎症和血栓，随后腐蚀小动脉壁形成巨细胞肉芽肿[17]。

1.4 皮下注射、肌肉注射引起的临床影响

进行肌肉注射和皮下注射时，制剂中含有的颗粒通常对患者的健康影响较小。皮下和肌肉注射药物引起的并发症通常是因为药物产品本身具有刺激性[18]，或因注射技术不佳、注射部位的选择不准等原因。对于制剂中惰性的颗粒（例如纤维素、金属或玻璃），除了对制剂的无菌性有影响，颗粒成分对临床影响很小。Greenblatt和Allen等人[19]观察了26294名住院患者，其中46%接受过至少1次肌肉注射，调查发现与肌肉注射相关的明显的临床并发症不常见，少于0.4%。除轻微的刺激或可能的小肉芽肿外，皮下注射及肌肉注射小量、惰性无菌颗粒不会引起显著的临床反应[20]。

综上所述，制剂中的颗粒引起微生物增殖的话，可能会引起感染与炎症。在临床上依据给药途径，可见异物可能会引起不同的临床反应。通过静脉注射进行长期给药时，制剂中的可见异物对人体有明显的临床反应，包括会引起静脉炎、血管栓塞、肉芽肿等，研究发现其中对肺部的组织器官影响比较明显，其他组织器官未见明显临床反应。通过肌肉注射以及皮下注射给药时，制剂中存在可见异物对人体的影响较小，不会引起显著临床反应。

2、 注射剂中可见异物的来源及控制

所有注射药品在生产过程中都可能受到固体颗粒物质的污染，包括纤维、灰尘、橡胶和硅酮等。这些颗粒物质对患者的影响取决于多种因素，但考虑到每年有大量患者接受注射药品，因此降低注射药品中的颗粒物污染至关重要。制造标准和法规有助于提高制造质量，因此制造商、监管机构和标准制定组织必须努力提高生产质量，并将颗粒污染的危害风险降到最低。

Stephen E Langille[21,22]认为对于可注射产品的可见颗粒污染，应采取一种覆盖产品开发、制造和检验全过程的生命周期方法进行控制。这种方法应与质量风险管理程序相结合，以预防、检查、识别和补救可见颗粒物污染。这种控制方法与“质量不是通过检验注入到产品中，而是应该通过设计构建到产品中”的理念是一致的[23]。即在产品开发阶段就应考虑如何减少或消除可见颗粒的产生，比如原料的选择、生产工艺的优化以及包装材料的设计等多个方面。在制造过程中，应实施严格的质量控制措施，确保生产环境的清洁度，以及设备的维护和保养，从而避免颗粒的引入。同时，对每一批次的产品都应进行严格的检查，确保符合质量标准。质量风险管理计划也是关键的一环。通过识别、评估和控制与可见颗粒污染相关的风险，可以更有效地预防问题的发生。当发现颗粒污染时，应立即进行调查，找出原因，并采取适当的纠正措施，以防止问题再次发生。因此通过实施可见颗粒控制的全生命周期方法和质量风险管理计划，生产者可以确保注射用药物产品的质量和安全性。

国内有较多关于注射剂生产过程中可见异物来源及控制的探讨，综合各文章有关可见异物来源，归纳为图1[24]，并针对这些风险归纳了相应的控制措施。

2.1 环境、人员

梁凤林[25]指出洁净区的生产环境直接影响产品的可见异物。空调系统只有在运行过程中保证具备合格的风速和换气次数才能将环境中的可见异物快速去除。应实时监控灌装机风速，确认灌装层流是否正常；检查房间压差是否在合格范围内，不能出现低级别洁净区空气倒灌进入高级别洁净区的情况。人不仅是微生物的最大污染源之一，也是可见异物的最大污染源之一。各工序生产操作人员的质量意识、操作技能以及熟练程度将直接影响产品的可见异物。因此，要加强操作人员相关法律法规、微生物知识、操作技能的培训，提高操作人员的综合素质。例如对关键的灌装岗位操作人员，要严格要求其按规定穿戴和更换洁净服，确保身体各个部位被完全隔离，避免引入颗粒；控制洁净区内的人员数量；规范高风险操作区的各项操作，包括戴眼罩、手部消毒、处理发生异常后网带滞留的物料及半成品、区域喷雾消毒等。

傅文娜、李晓瑞等人[26,27]指出企业应根据法规要求结合工艺实际，制定合理的检测周期对洁净区进行环境检测，静态、动态日常检测项目包括悬浮粒子、沉降菌、浮游菌。同时需对洁净区微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。若出现监测数据异常，应综合评估其对产品质量带来的风险。对于一般生产区而言，人流、物流通道必须增设风幕机、灭蚊蝇灯、挡鼠板等，防止春季柳絮、蚊蝇、爬虫等进入生产区，降低产品污染风险。

2.2 物料

李栋芸、沈红宾等人[28,29]指出直接接触药品的内包材质量应注意控制并加强对安瓿供应商的管理，定期对供应商进行审计，并选择生产工艺控制严格、质量可靠的供应商进行采购。应对进厂物料的质量进行各项理化检验，尤其是脆碎度和内应力的检测，使用符合质量标准的安瓿进行生产是控制产品可见异物的基础。在使用安瓿前，要手工挑拣去除不合格安瓿，包括有破口、划痕、高瓶、矮瓶、漏底、圆底、斜底、锈斑、粗瓶、细瓶、有色瓶等缺陷的安瓿。对于安瓿破损成玻璃碎屑的情况，由于在后续清洗环节有可能存在清洗不彻底的风险，所以整盘安瓿瓶不再使用。而对于安瓿仅瓶口有破损的情况，将破口安瓿捡出即可。

邵常平[30]指出随着小容量注射液由传统的安瓿瓶包装，向管制注射液瓶（西林瓶）包装形式的转换，一直困扰小容量注射液质量的可见异物问题并没有因为包装形式的改变而得以解决。相对于安瓿瓶，西林瓶从瓶壁厚度、口径、高度以及封口形式上都有安瓿瓶不能替代的优点。胶塞清洗是西林瓶包装小容量注射液与安瓿包装注射液最大的区别，由于采用了新的包装形式，所以质量风险也随之引进，因为胶塞材质和成型工艺特点，很容易附着脱模时产生的细小胶屑，因此胶塞的选择是西林瓶小容量注射液可见异物能否合格的关键因素之一。

2.3 设备、方法

杨桦[31]指出在生产设备的设计及制造阶段，应充分考虑药品生产的特性进行合理设计和制造。车间应制定出详细的设备检修、维修计划，每周对洗瓶机、隧道式灭菌烘箱、灌封机进行一次全面的检修，保持洗烘灌封联动机组运转正常，以达到正常生产时设备故障零缺陷。在选择与料液直接接触的罐体、管道、容器具和过滤系统时，应采用无腐蚀、无吸附、无释放颗粒的材质。料液配制的罐体和相应的传输管道基本上都是316L不锈钢制造。对于部分移动罐体的连接应采用卫生级别硅胶材质的管道。过滤料液滤膜也需要从产品特性出发，如选用聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯等惰性材质构造的滤芯，以确保对药品料液无吸附、无释放、有良好的兼容作用。在药液配制过程中，过滤系统的安装过程也可能将异物带入药液中。另外，过滤系统使用滤器的质量、与药液的相容性等因素也会对药品中的可见异物带入产生影响。应确保每次生产前后对终端过滤新鲜注射用水的滤芯进行气泡点试验，确保滤芯的完整性；同时制定循环水滤芯、新鲜注射用水滤芯、净化压缩空气滤芯的更换周期。

齐高清等[24]认为应在文件中明确规定清洁方法，避免因清洁方法不当造成可见异物带入，如过滤器材的清洁方法不正确、清洁剂使用不当、反冲过滤器材或清洁剂中有异物等。文件中也应明确规定过滤、灌装工艺，并确保人员正确操作。

总之，注射剂中可见异物，如金属、玻璃、灰尘、纤维、橡胶、聚合物、霉菌或降解沉淀剂等，来源于以下三种情况：来自产品本身固有的（固有颗粒）；来自产品外部，但在生产和灌装系统或产品配方内（内源颗粒）；来自更广的生产环境，而不是来自生产工艺本身（外源颗粒）。三种来源的颗粒均可从人、机、料、法、环等方面进行控制。

3、 生产中相关检查方法

注射剂的每个单位都应在最终容器中，于贴标之前进行目检，可以使用自动检测技术、半自动目检、人工目检进行检查。

3.1 自动检测技术

3.1.1 自动检测技术使用现状

目前灯检机领域存在两大技术阵营：一是日本卫材公司的SD检测法和欧洲制药机械公司的连续摄像检测法。国内也有很多设备生产企业正在对全自动灯检机做相关的研究开发工作。检测原理及性能对比情况如表1所示[32]。

全自动灯检机可以检测外观缺陷、内容物缺陷、容器完整性等，同时也存在一些缺点，如气泡很可能会被相机识别为异物，将合格品误剔。同时产品中的透明异物无论采用人工检验或是全自动设备检验，都有一定的漏检率。西林瓶肩部、颈部或侧壁的液滴对检测的干扰，使得胶塞缺陷无法得到检验；安瓿瓶瓶肩和头部药液挂壁对检测的干扰，使得部分用户只得关闭侧壁检验工位。可见异物漂浮在药液面上，与药液的液位线完全重叠，灯检机无法识别。这样就导致了灯检过程中有一定的漏检率[34,35]。在2022年3月1日关于无菌产品可见异物的技术和合规问题的会议[36,37]中，Ian Thrussell表示，自动化灯检设备的应用需要关注其风险，如注射用混悬液等类型的产品在自动灯检设备检查时易产生假阳性，且自动化设备对新的未知可见异物的判断明显不足。

3.1.2 新型自动检测技术

现有新型自动检测技术包括光密度检测及高压放电检漏、Bubble-X气泡识别技术、翻转倒置模块、3D检测技术、人工智能（AI）技术、基于轨迹建模的可见异物颗粒自动计数系统等[35]。

(1）光密度检测

在建立了物理外观和可见异物标准后，新型的灯检机还可用光密度测量单元进行均一性检测。光密度检测对标准品要求较高。

(2）高压静电检漏

含检漏的灯检机，可通过高压静电的方式对旋转的制剂进行穿透，以判断制剂内各个位置是否有放电不均的现象，从而进行密闭性检测。高压静电检漏对标准品要求较高。

(3)Bubble-X气泡识别技术

德国赛登纳德机械制造有限公司经多年研发，于2018年推出一种拥有专利的气泡识别技术Bubble-X，它能可靠地将气泡或透明异物与颗粒物区分开来。气泡识别技术利用光的折射原理，当光线穿过液体时，检测到颗粒或气体投射的偏差。灯检机的3种光源可显示出3种不同的颜色：红、绿、蓝。它们分别由特殊排列的镜头操控，这样可使得光不受阻碍地通过液体，只有来自中央绿色照明的光才会击中相机的探测器。普通的颗粒物会挡住光线，透明的颗粒物则改变光的方向。Bubble-X技术可显著降低误剔率。

(4）翻转倒置模块

赛登纳德公司在全自动灯检机上，增加了翻转倒置模块。在容器被旋转前，几个星轮将它抬起并转180º，使容器的肩颈部充满液体，且无液滴存在。利用翻转倒置技术检验胶塞，检验角度增大，对指定部位的检验更准确，在特殊光照下，可区分出胶塞内表面的气泡和异物。翻转倒置模块可降低误剔率。

(5)3D检测技术

赛登纳德公司推出革命性的3D检测技术，能有效检测出高黏稠产品中的异物。常规检测法被扩展到了3D：高精度的处理、高分辨率相机的交互作用和创新的计算方法可有效识别出高黏稠产品中的颗粒物。根据测得的数据和假设创建虚拟图像，将这些虚拟图像与相机拍摄的真实图像进行比较，通过横向图像减法来确定在容器内部的异物。

(6）人工智能（AI）技术

在2022年3月1日关于无菌产品可见异物的技术和合规问题的会议[36,37]中，尹放东博士表示，人工智能（AI）技术是具有自适应、自学习、自判断、自执行的新技术，尽管FDA等监管机构推荐应用，但在制药业关于质量监管的要求下是否允许人工智能“自判断、自执行”,仍有待研究。因为随着人工智能方法变得越来越复杂，解释模型输入的变化如何影响模型的输出变得越来越有挑战性。在这些情况下，生产商可能面临的挑战是如何定义验证模型的标准，并维持模型输出的可解释性和对产品质量的影响。

(7）基于轨迹建模的可见异物颗粒自动计数系统

Sirui Wang等[38]在2015年开发了一种基于轨迹建模的可见异物颗粒自动计数系统，可满足注射剂中可见颗粒计数的要求。该系统的机械部分驱动容器旋转并突然停止，然后液体继续旋转。在这个过程中收集一系列图像，采用高斯混合模型检测运动目标。第一步采用最近邻法对轨迹进行初步跟踪，并打破不合理的关联。第二步利用阻尼振动模型对粒子运动进行建模，并使用建模残差作为特征的支持向量机（SVM）来判断两条候选短轨迹是否属于同一轨迹。最后，分析轨迹来确定可见异物颗粒的数量。

3.2 半自动目检

半自动目检涉及一台机器，该机器会在产品通过目检员的视野时对产品进行旋转，然后通过机械或手动方式去除不合格产品。

3.3 人工目检

可见异物是在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm，产品在临用前，需在自然光下目视检查（避免阳光直射），如有可见异物，不得使用。可见异物检查法有灯检法和光散射法。一般常用灯检法，也可采用光散射法。灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种可选用光散射法[39]。人工仅可将有较为明显缺陷的样品剔除，人工灯检工作存在一定的局限性，且存在因人而异的剔除情况。

综上所述，注射剂可见异物目前的检测方法为自动检测技术与人工目检相结合的方式。全自动检测技术可以按照标准剔除外观缺陷样品，但是易产生假阳性，且自动化设备对新的未知可见异物的判断明显不足。现有新型自动检测技术可以弥补一些自动检测设备的不足，包括光密度检测及高压静电检漏、Bubble-X气泡识别技术、翻转倒置模块、3D检测技术、人工智能（AI）技术、基于轨迹建模的可见异物颗粒自动计数系统。

4、 关于可见异物检查监管

可见异物是在肠外产品最终目视检查中存在缺陷的一个子类，也是召回的十大原因之一。目前，国内外药典对注射用颗粒的要求基本上使用“本质上”“实际上”或“容易检测到”词语来表达这样一个事实，即在现实中不存在完全无粒子的产品或环境[40]。作为过程控制的一部分，每个容器（小瓶、注射器或安瓿）在灌装后要进行检查，剔除含有可见颗粒的产品。在产品开发期间，必须证明该工艺在最终批次中不会产生可见的蛋白质颗粒或者产生的颗粒被降低到合理的低水平。在各种不同的有时是复杂的容器系统包装的可注射产品类型中，视觉检测方法的复杂性使注射产品中可见颗粒的控制方法变得复杂。根据颗粒的大小可以分为亚可见或可见，粒子的“能见度”取决于各种因素包括光线条件、使用的放大镜、观察时间、所检查的背景类型、与样品的距离、旋转类型和速度、颗粒大小、颗粒数量、颗粒类型和折射率、填充体积和最初使用的包装材料，最后还有检验员的视力情况或设备的检测能力在检测中也发挥了主要的作用[41,42,43]。可见异物检测本身是有概率的，即检测的概率随着粒度的增加以及检测个体的能力和设备性能的提升而增加。

根据国际协调会议指南、药典和卫生部门的监管要求，药品必须在视觉检查后基本上不存在（Essentially Free）可见颗粒，任何观察到可见颗粒缺陷的产品，无论其性质如何，都应在100%检查过程中丢弃，这适用于小容量注射液和冻干粉针剂。但对于规定为“可能含有蛋白质颗粒”的产品，若经过充分论证，可以在使用针对产品的特定训练集和指导材料（例如照片/视频、蛋白质颗粒的实际样本，用于直接比较）进行适当的培训和认证后，在100%检查中接受蛋白质颗粒，不算做可见异物缺陷。

在当前药典（欧洲药典、日本药典、美国药典以及中国药典）中描述的光照条件下，目测检查的尺寸检测阈值基本在50～100μm[44,45,46]，根据检测方法的不同，可以有所不同。经过培训的操作人员在药品生产现场对成品（药品）进行100%目视检查，或在受控条件下进行半自动或自动化工艺操作，以达到一定的检测概率，检测出成品中的可见颗粒。由于肉眼检测的概率与颗粒大小（以及其他参数）有直接关系，全面检测（或称100%检查）无法保证检测到所有可见颗粒。因此，抽样检测是在100%检查之后进行的一种补充性检测方式。通常从已全面检测过的药品中随机抽取一定比例的样品，然后对这些样品进行更为详细和深入的检查，第二次检验由不同于执行100%检查的检查员执行。抽样检测的目的是进一步验证全面检测的准确性，并评估整个生产批次的质量一致性。这两种检测方式相结合，可以有效地确保药品生产过程中的质量控制。

Langille SE等人[47]指出制造商应该建立与可见异物污染和其他可见缺陷相关的严重、主要和一般缺陷的标准。严重缺陷，一般指按照产品说明书使用时可能导致患者出现严重不良反应的缺陷，例如裂缝、泄漏或存在表明产品无菌性可能被破坏的可见颗粒等缺陷就属于严重缺陷。主要缺陷，指存在某些不违反cGMP且不能表明无菌性被破坏的内在颗粒，通常在按要求使用时导致不良反应的可能性很小，但仍会导致产品被拒收。在确定这类缺陷时，应考虑目标患者人群、给药途径和给药频率等因素。一般缺陷，则指容器瑕疵或其他外观缺陷等不会影响患者的安全，但可能会导致退货的缺陷。

5、 结论

注射制剂中的可见异物在临床上可能会引起不同的临床反应，这取决于给药途径。当制剂中的颗粒引起微生物增殖时，可能会导致感染和炎症。通过肌肉注射和皮下注射给药时，制剂中存在的可见异物对人体的影响相对较小，但仍然存在临床风险。而通过静脉注射进行长期给药时，制剂中的可见异物对人体有明显影响，包括引起静脉炎、血管栓塞、肉芽肿等。研究还发现，这些异物对肺部的组织器官影响比较明显，而对其他组织器官未见明显临床反应。

注射剂中的可见异物，如金属、玻璃、灰尘、纤维、橡胶、聚合物、霉菌或降解沉淀剂等，来源于以下三种情况：产品本身固有的（固有颗粒）；产品外部但在生产和灌装系统或产品配方内的（内源颗粒）；以及来自更广的生产环境而不是生产工艺本身的（外源颗粒）。这些颗粒可以从人、机、料、法、环等方面进行控制。

目前，注射剂可见异物的检测方法是自动检测技术与人工目检相结合的方式。全自动检测技术可以按照标准，剔除外观缺陷样品，但容易产生假阳性，且自动化设备对新的未知可见异物的判断能力有限。为了弥补自动检测设备的不足，新型自动检测技术正在不断发展，包括光密度检测及高压静电检漏、Bubble-X气泡识别技术、翻转倒置模块、3D检测技术、人工智能（AI）技术以及基于轨迹建模的可见异物颗粒自动计数系统。

当前相关药典（欧洲药典、日本药典、美国药典以及中国药典）要求在药品生产现场对成品（药品）进行100%目视检查，或在受控条件下进行半自动或自动化工艺操作，以达到一定的检测概率，检测出成品中的可见异物。