药用辅料是药物制剂的基础材料和重要的组成部分，在制剂剂型和生产中起着关键作用。它不仅赋予药物一定剂型，并且对给药途径以及产品质量，对药物作用的速度、生物利用度、毒副作用有很大影响。由于辅料成分的复杂性，一旦出现问题，很难找出问题的根源所在，可能会影响药品生产的关键工艺参数及关键质量属性，进而影响药品质量。因忽视对辅料风险的控制，从而引发了不少辅料药害事件，如辅料丙二醇被二甘醇（DEG）污染的扑热息痛糖浆导致多名儿童死于急性肾衰；2006年中国“齐二药”药害事件中，因DEG冒充辅料丙二醇造成11人死亡。

针对国内辅料安全问题，2006年原国家食品药品监督管理总局发布了《药用辅料生产质量管理规范》，规范要求辅料生产企业实施质量管理以确保辅料具备应有的质量和安全性。2016年8月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，药用辅料从注册审批制度转变为关联审评审批制。关联审评审批制以制剂需求为核心，推动了辅料供应商自主登记备案进程。但诸多与辅料相关的政策法规、管理文件和技术指南等仍有空缺，如药用辅料生产管理、变更、供应商审计等等。在关联审评审批制度的大背景下，药用辅料更多强调的是以制剂需求为核心，对于药用辅料的生产者和使用者，乃至于监管者都需要时间进行思维转变，与时俱进。

放眼国际，2016年欧盟EU发布了辅料风险评估指南作为GMP附录，要求MAH对包括辅料在内的药品生产所有物料供应进行风险评估。2017年，在欧洲国际药用辅料协会（EFPIA）支持下，欧洲国际药用辅料协会（IPEC-Europe)和药品质量组织（PQG）开发了辅料风险评估模型（图1）。

1.辅料风险评估的基本考虑

辅料风险评估及管理应基于科学知识，落脚点在于保护患者。但国内仅仅对辅料生产者提出具体的辅料GMP要求，且尚未建立完善的辅料风险评估体系与指南，特别是对MAH。本文在欧盟辅料风险评估指南以及现有行业协会评估原则的基础上，从辅料来源、功能相关性指标、给药途径等方面出发进行风险评估论述，为辅料风险评估提供借鉴。

1.1.辅料来源

《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号），在公告中首次将药用辅料分级别，分为高风险、低风险药用辅料及不纳入关联审评的药用辅料。其中高风险药用辅料见图2。其中，与其他高风险药用辅料相比，动物来源药用辅料存在一定特殊性。按化学组成分类，动物来源药用辅料可分为结构明确的单一化合物（如乳糖）、多种结构明确的单一化合物所组成的混合物（如硬脂酸）、比例和/或结构不明确的多组分混合物（如明胶）等。

图2 高风险药用辅料分类

按2020版《中国药典》三部生物制品通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”，根据风险程度将辅料分为四类：第1级为较低风险的辅料，这类辅料是已获得上市许可的生物制品或药品无菌制剂。第2级为低风险的辅料，这类辅料为已有国家药品标准、取得国家药品批准文号并按照中国现行GMP生产的化学原料药。第3级为中等风险的辅料，这类辅料是按照药用辅料GMP生产，取得国家药用辅料批准文号，或按照国家备案管理的非动物源性药用辅料。第4级为高风险的辅料，这类辅料包括除上述1～3级以外的其他辅料、非化学原料药或非药用辅料用作生物制品辅料、非注射用的化学原料药或药用辅料用作生物制品注射剂辅料时，应按风险等级第4级的辅料进行质量控制。

综上，药用辅料来源广泛，本文将药用辅料的风险等级划分为高风险、中风险和低风险3类：

1.2.给药途径

同一种辅料可用于不同给药途径的制剂，但辅料对接受不同给药途径患者的影响程度不同。国际药用辅料联盟（IPEC）按给药途径对于辅料风险进行如下排序：局部用药＜口服、阴道和直肠用药＜肺部、吸入用药＜肠外、眼用和开放性伤口用药。《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016年第134号），在公告中也将用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药用辅料列为高风险辅料。

因此，本文按照给药途径将药用辅料的风险等级划分为高风险、中风险和低风险3类：

注：若为12岁以下儿童和/或孕妇或哺乳期妇女服用的药物，应判定为高风险等级。

1.3.辅料功能性

辅料所具备的功能性对制剂的关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA）可能有重要影响。对于药用辅料的应用，不仅仅是制剂成形及工艺过程顺利进行的需要，而且对于制剂性能、生物利用度以及药物缓控释都具备重要作用。因此，对药效能产生显著影响的药用辅料，可归属于高风险；对CPP或CQA有产生影响的，可归属于中风险，如片剂填充剂的类型或比例变化可能会影响片剂的溶出度等；对药品生产CPP或CQA无明显影响的归属为低风险，如包衣材料的色素。

2.辅料风险评估

2.1.内部评估

2.1.1. ICH Q9将风险定义为“伤害发生概率和伤害严重程度的组合”[]，本文将ICH Q9的基本原则与风险评估结合起来，以此作为药品上市许可持有人（MAH）对辅料供应商所提供的辅料进行风险评估的基本原则，同时也适用于监管方对辅料进行风险评估。

2.1.2. 将“1.2给药途径AR”与“1.3辅料功能/用途相关性FP”通过风险等级评估矩阵进行风险划分：

2.1.3. 将步骤（1）中的风险等级再与“1.1辅料来源”通过风险等级评估矩阵进行风险划分：

2.1.4. 通过以上矩阵得出内部评估的药用辅料风险，同时对应的辅料供应商也匹配相对应的风险等级，此处需要注意如果同一辅料供应商提供多种类型的辅料，需按照最高风险等级管控。

2.2.外部评估

2.2.1.根据内部评估风险结论，对相应的辅料供应商的技术能力和质量体系符合性进行进一步评估。需要强调的是，供应商的确认从来都不是供应商单独本身，而是要与提供的辅料及其各自的用途相结合。供应商资质确认阶段基本上涵盖两个方面：

1) 对辅料的初步评估，以评估辅料的质量及其对产品质量的影响情况。

2) 评估供应商的设施和/或质量管理体系，以评估供应商是否能够持续提供符合所需质量的辅料。

2.2.2. 在供应商资质确认阶段以上两个方面可并行。因此，针对药品生命周期的不同阶段以及所涉及的辅料的风险等级，进行不同类型的评估项目：

2.2.3. 根据供应商资质确认结果，一般可分为通过、整改后通过、不通过。

2.3.供应商定期维护

2.3.1.一旦辅料供应商资质评估合格，批准纳入MAH合格供应商清单，MAH同时需建立供应商监控计划，以维持合格状态。供应商监控计划包括定期的重新评估，基于供应商绩效评估，主要包括质量表现方面（例如物料或服务质量、审计结果、合规问题、偏差响应、RFT%等)、其他绩效方面（例如供应链问题、按时交货与否等）。建议制定以下再评估的频次，如表3所示：

表3：重新评估频次制定参考

2.3.2. 如果在监控期内表现不佳，可实施较短的审查频率，作为一种风险缓解措施。严重的负面表现将导致合作终止。如果有关辅料供应商是唯一合格的供货来源，并且停用将对患者获取药物造成严重影响，企业需要采取进一步措施，短期内缓解风险，如额外加强控制，或加强问询，以帮助和改善供应商的质量体系。一般采取的风险降低措施包括：

调整审计频率；

增加质量监督（例如与供应商定期开展质量改进会议、驻厂监督）；

若已采用减项测试，可重新调整为全检并制定全检频率，制定具体的风险缓解计划。

结论

辅料是影响产品安全性和有效性的重要因素之一。无论是辅料使用者、生产者还是监管者，应当建立风险评估的意识，对辅料采用适当的管理，本文仅是抛砖引玉，随着辅料风险评估的积累，还将出现更合理更有效的风险管理技术手段。诚然，辅料风险管理是手段，光靠MAH监控不能解决整个制药行业里辅料管理存在的问题，这就需要整个辅料行业加强统一GMP意识，严格按照辅料GMP进行生产，同时监管部门需严格按照辅料GMP进行监管，从而确保药用辅料的质量，以促使辅料行业更加符合市场发展趋势，最终达到质量保证和共赢的目标。