一、重复接触全身毒性试验概念

反复或持续接触试验样品后，可能会由于化学物在组织内的积聚或其他机制产生潜在反应，使得动物在寿命期的某一阶段发生不良作用[1]，并可能导致医疗并发症，如癌症发展、器官损伤/衰竭。

亚慢性全身毒性试验，通常使用啮齿类动物（大小鼠），其他种属动物在不超过其寿命期的10%的阶段内。

1、非静脉途径的研究时长一般为28天[1][2]。

2、亚慢性静脉研究一般规定啮齿类和非啮齿类动物接触时间分别为14天~28天[1]。

二、重复接触全身毒性试验概念

对于非完整皮肤接触的所有长期和持久接触类器械，GB/T 16886.1 附录A 表A.1“生物学评价终点”均推荐进行重复接触全身毒性试验[3]。如伤口敷料[4]（损伤表面长期接触）和膜式氧合器（血路直接和间接长期接触）可考虑GB/T 16886.11附录H给出的 “大鼠亚慢性全身毒性试验———胃肠外双途径接触”，骨水泥（骨组织持久接触）等可考虑植入方式的亚慢性全身毒性试验。

三、重复接触全身毒性试验给药途径、频率及给药周期选择

1、给药途径

医疗器械/可沥滤物可通过多种接触途径进入人体，试验接触途径应尽可能与器械的应用具有临床相关性，故给药途径应尽可能模拟临床的接触途径，一定程度上可预估临床使用的风险。

临床上，很多需进行亚急/亚慢性试验的器械通常是植入类器械，因此动物模型中最具临床相关性的接触途径是植入途径[1]（如骨水泥）。而对于预期不用于植入的器械，可选择通过接触浸提液接触器械（如膜式氧合器）。 

而当医疗器械植入或外部接入人体，其极性及非极性可沥滤物会同时接触人体。将其极性及非极性浸提液注射至同一动物体内是评价其毒性的一种方法。

适当情况下，医疗器械毒性试验所用剂量应根据风险评价的结果、临床接触剂量与安全因素的权衡而确定[1]，通常需考虑临床使用的最大剂量，故植入类亚慢性全身毒性试验的植入剂量通常会在临床最大暴露剂量的基础上进行适当放大，则通常需考虑动物植入途径的最大植入量。

2、给药频率

试验周期内动物最好每周7d接触试验样品，通常较长期重复接触研究每周5d接触是可接受的。如GB/T 16886.11附录H “大鼠慢性全身毒性试验———胃肠外双途径接触” 即极性及非极性浸提液注射至同一动物体内，极性浸提液给药频率：每天一次，和非极性浸提液：每3天一次。非极性注射物按照5 mL/kg~10 mL/kg 的剂量腹腔注射后，腹腔残留量(PRV)可存留三天

3、给药周期

通常重复接触全身毒性试验周期应能够覆盖器械的临床使用累计周期，否则需相关毒性数据支持其临床累计周期的该生物学终点，如进行化学表征、毒理学风险评估等。

4、数据采集及结果分析

除动物存活期间的临床观察及体重数据外，剖检当天的大体观察、血液分析、部分器官重量、各系统的器官/组织亦需进行组织病理学检查。

5、血液分析

试验数据应与对照组进行统计分析。并参照历史数据进行判定。

历史数据：应定期产生自同一实验室，采集于同一年龄、性别、品系和来源的一定数量的动物的血液学数据。

6、组织病理学检查

应对各系统的器官/组织参照相关组织病理学评价标准进行分级及评价。

如大体病变与血液分析结果和/或限定组织病理学器官清单中器官/组织病变具有组别和/或性别一致性的组织病理学改变，则应进行全脏器组织病理学检查或进一步试验，以确定全身毒性结果的可靠性。

参考文献

[1] GB/T 16886.11: 2021 医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验

[2] Erhirhie E O, Moke G E. Repeated Systemic Toxicity Tests: A Call for Proper Understanding of Tests Durations Nomenclature[J]. Asia Pacific Journal of Medical Toxicology, 2022, 11(2)

[3] GB/T 16886.1: 2022 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验

[4] 接触性创面敷料试验方法 第 2 部分：生物学试验方法