研究背景

因为与液体制剂相比，固体制剂的患者依从性和产品稳定性更好，所以通常在固体制剂中使用稳定晶型作为设计药物产品的最常见策略和起点，而且固态多样性（包括单组分系统（晶体、无定形以及介于两者之间的中间形式）和多组分系统（例如盐型、共晶和共无定形），药物固态形式分类如图1所示）在不断的增加。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的要求，在进行新药研发时，通常选择原料药热力学最稳定的优势晶型。优势晶型指的就是当药物存在多种晶型时，具有临床疗效好、稳定性高等特性的晶型。所以，药物研发过程中通常筛选最稳定的多晶型作为药用晶型。

有充分的证据表明，药物分子及辅料在固态下的分子堆积会影响药物的性能，开展晶型药物制剂的相关研究，对实现药物的最佳临床治疗效果，及控制药物制剂的生产、检测、应用达到稳定可控水平是有利的。药物的晶型问题贯穿于药物研发的整个过程，包括原料药和药物制剂的各个环节。所以，对于固体药物多晶型现象的研究在保证药品临床有效性、安全性与质量可控性方面有重要意义。

工欲善其事，必先利其器，可喜的是，固态分析设备迭代、数据分析和计算化学方法的应用以及过程分析技术的快速发展使得固态表征更加得深入。但是，对药物分子多晶型的预测与筛选研究仍然严重依赖于科研人员在实验中反复尝试的个人经验，晶型开发的过程耗费大量的人力和经济成本。目前，新批准的药物数量正在减少，但成本却在增加，这种突出矛盾使得晶型筛选带来了无限的压力。此外，进入药物开发后期的分子结构也变得更加复杂，这同样为多晶型的研究带来了更多的挑战。固态形式的开发与表征作为整个药物开发过程的一部分，更多真实的案例曲折的研发过程向我们表明现实和理想往往存在着鸿沟。

图1结晶药物固态形式的分类1

困境：信息来源爆炸性VS表征技术敏感性

药物的发现和开发是渐进和漫长的，期间可能伴随着公司并购、licenceout项目出海等交易往来，不同的研发团队和实验室接手研发项目，而且关于其固态化学的研究伴随着临床开发和表征技术的发展而丰富，药物分子固态形式各个方面的研究具有多重来源渠道，极有可能造成信息大爆炸，尤其是对于重磅药物。研究信息的深入和丰富的同时信息陷阱也可能随着潜行，包括作者发表文献未曾剖析整个固态开发的全貌；披露的固态信息未曾全部经过同行评审可能造成减虚假或误导性；一些报告可能看似一致，其实完全相互矛盾。正如分散的章节无法讲述整个故事一样，只见树木，不见森林，关于药物固态化学的孤立报告通常不会揭示该化合物是如何开发成固体口服制剂的，其中存在的挑战是什么以及晶体和晶体化学在药物开发的复杂过程中所扮演的角色。

图2.晶体药物基于分子有序程度的分类的简化示意图以及常用固态分析技术对分子有序性的不同敏感性。2

案例分享

不同的分析技术对药物分子排列存在敏感性，因此使用不同的分析技术可能会获得明显矛盾的结果。从图2可以发现晶体药物存在从无定形到结晶型的分子排列变化，加之不同制备工艺和储存条件的固体之间可能存在痕量级结晶或无定形的“污染”，所有这些都使结晶度的测定变得复杂。使用球磨技术将结晶型格列本脲转化为无定形。使用三种技术（X射线粉末衍射XRPD（以衍射峰消失的形式）、拉曼光谱（作为主成分分析（PCA）检测到的光谱变化）和DSC（检测为结晶起始温度的变化））对不同研磨时间的粉末进行表征，考察转变为无定形时间，分析表明：样品首先是“XRPD无定形”（研磨30min后），然后是“拉曼无定形”（60min后），最后是“DSC无定形”（180min后）。XRPD对晶格缺陷的存在敏感，拉曼光谱对短程分子排列敏感，而DSC诱导结晶可能对研磨过程中残留的微晶敏感，残余微晶可以保持在低于XRPD和拉曼和/或红外光谱灵敏度的水平。从这个例子中可以清楚地看出，依赖单一的分析技术可能是获得的表征结果可能存在不一致的情况，具有假阳性或假阴性的风险。

固态主要表征技术

显微镜法：包括热台显微镜(hot stage microscopy, HSM)、扫描电子显微镜(scanning electron microscopy, SEM)、透射电子显微镜(transmission electron microscopy, TEM)等显微镜法。多用来区分晶体和无定形，并且能观察晶体得外观形貌及粒径。此方法多适用于纯物质，但也能用于测定多组分制剂，但需联合其他手段。如联合使用热台显微镜，动态观察晶体的熔融过程，用来分析制剂中原料的热力学行为及粒径问题。

热分析法：此技术是制药领域固体表征常用技术，包括差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)和等温微量热法(ITC)。根据固体在加热过程性质变化进行测定。因为晶型晶格能差的存在使不同晶型熔点有差异，热分析法可用来区分表征晶体与无定形及物理稳定性的考察及观察固体的熔融、升华和晶型转变等。

引湿法：与结晶固体相比，无定形形式往往表现出更高的吸湿性，因为除了吸附在颗粒表面上之外，水还可以被吸收到它们的内部结构中。无定形固体分散体中的总水含量可以使用标准方法（例如直接或烘箱辅助的卡尔费休滴定法）进行定量测量，以进行质量控制测试。在药物开发中，测量特定分散体的水含量可能很关键，因为水的存在会产生增塑作用，从而降低Tg并增加在给定温度下分散体的流动性。重力蒸汽吸附(GVS)或动态蒸汽吸附(DVS)的技术是用于测量吸附等温线的最常用方法。

X射线衍射法（XRD）：包括X-射线单晶衍射(single crystal X-ray diffraction, SCXRD)、X-射线粉末衍射(powder X-ray diffraction, PXRD)等X-射线衍射法。该测定方法中单晶X射线衍射法是检测晶型结构最有效、直接准确的方法。但一些固体物质不易制备单晶，因此一般采用粉末X射线衍射法。衍射技术能够得到晶体信息，如晶胞参数、分子的立体构象信息、晶体结构等，不同晶型的晶胞参数不一样，进而所得的衍射光谱图也必然不一样。此技术在固体药物上用途众多，如晶型的定性，固态转变的定量等。

红外光谱（IR）：不同晶型的固态药物晶体,其化学组成虽相同，但晶体结构和分子构型存在差异，一些化学键的键长、键角存在差异，相应的红外特征吸收谱峰位置、强度、形状等存在差异。FTIR技术已成为应用广泛的光谱分析技术，IR特征谱带和相应的波数值与特定官能团相对应，是研究分子化学结构的有效手段,对于区分具有相同化学结构、不同晶型结构的固态药物发挥重要作用，在药物多晶型表征、不同晶型固态药物的相转变过程分析、药物质量控制和生物样本检测方面显示出巨大的潜力。

拉曼（Raman）光谱：拉曼散射效应是由印度科学家拉曼（Raman）发现的，基于拉曼散射原理，拉曼光谱对官能团的极化率变化较为敏感，可有效鉴定骨架特征，官能团对称振动模式常产生较强的拉曼吸收峰。

总结

新药研发通常不是一帆风顺，常常伴随着惊涛骇浪，其中的固态研究正是其缩影一般。值得相信，随着技术的迭代更新，只会让我们的固态研究更加的精细，更加深入，更加的质量可控。正如古诗所云：乘风破浪会有时，直挂云帆济沧海！

参考文献

1.Newman, A., Wenslow, R. Solid form changes during drug development: good, bad, and ugly case studies. AAPS Open 2, 2 (2016). https://doi.org/10.1186/s41120-016-0003-4

2.Rantanen J, Rades T, Strachan C. Solid-state analysis for pharmaceuticals: Pathways to feasible and meaningful analysis. J Pharm Biomed Anal. 2023 Nov 30;236:115649. doi: 10.1016/j.jpba.2023.115649. Epub 2023 Aug 19. PMID: 37657177.

3.彭浡,王建荣.振动光谱在药物晶型表征中的应用研究进展[J].药学学报, 2021, 56(1):11.DOI:10.16438/j.0513-4870.2020-1291.