在医药研发的广阔领域中，药物晶型及其稳定性是不容忽视的核心要素， 药物晶型是决定药品质量、确保疗效和安全性、实现商业化生产的重要保障。

随着全球医药行业法规的日益严格，对药物晶型的深入研究已成为必经之路，以确保产品符合高标准的质量要求。本文将聚焦于药物晶型在原料药及制剂研发过程中的重要性，探讨其对申报流程的影响，以及如何遵循相关法规政策，从而推动医药行业的健康发展。

在药品申报过程中，原料药及其制剂的晶型问题往往成为审查的重点。监管机构会严格评估晶型的选择是否合理，是否进行了充分的稳定性测试，以及是否能够保证在长期储存条件下，晶型不会发生改变。任何晶型相关的不确定性都可能导致申报受阻，增加额外的研发成本和时间延误。

本文围绕CDE法规对药品申报中晶型的要求梳理总结了几大模块的内容，希望能为药物研发人员提供一定的借鉴和参考，以期在申报前全面且深入地完成晶型相关的研究，帮助研发人员提高研发效率，降低在申报过程中被发补的可能性。

晶型研究重点内容一：晶型转变关系

1、原料药多晶型的种类，重点晶型的制备、表征及理化性质研究；

2、原料药多晶型对制剂工艺和疗效等可能产生的影响，根据研究结果选择适宜晶型。

建议：

对于存在的多晶型的药物，CDE一般要求对原料药的多晶型情况进行调研及研究，对于多晶型的转变关系进行研究，考察所采用晶型的稳定性。对于采用亚稳态晶型作为药物产品的固态形式的药物，需要进一步更为严格的从结晶过程研究，考察结晶工艺的稳健性，确保批间生产的晶型的稳定性。同时考察亚稳态晶型的转变规律及机理，研究晶型的转变趋势，给原料药贮存时间、经过制剂工艺后晶型转变趋势提供晶型转变数据支持。

晶型研究重点内容二：制剂工艺过程

对于仿制固体制剂、半固体制剂和混悬剂，应主要考虑晶型对原料药及制剂工艺和稳定性的影响，以及对制剂溶出和生物利用度/生物等效性的影响，在充分研究晶型对其影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。

对于液体制剂（如口服液、注射液等），建议关注原料药的不同晶型对制剂工艺过程可能产生的影响。

建议：

对于固体口服制剂中，比如经过湿法制粒、粉碎等制剂工艺容易导致原料药发生晶型转变。对于活性成分在包衣层的口服固体样品，在包衣制剂工艺过程，也可能存在导致原料药发生转晶。对于混悬型半固体制剂，比如均质、乳化等部分工艺过程涉及原料药的溶解再析出过程，容易导致晶型转变。在基于原料药的晶型转变关系研究的数据基础上，应该充分结合制剂工艺过程，研究制剂工艺过程中可能发生晶型转变的关键步骤，并对制剂工艺过程中的参数波动范围内，考察晶型的稳定性。

晶型研究重点内容三：储存过程中的晶型稳定性

在药物开发过程中，为了降低转晶的可能性，以及得到更好的化学稳定性，通常选择热力学最稳定的晶型。在某些情况下（如，基于提高难溶性药物生物利用度等考虑）如果选择亚稳态晶型或无定型作为开发晶型，应证明所选择晶型在生产和贮存过程中具有足够的物理和化学稳定性，特别关注药物晶型的稳定性，并采取适当的措施（如，适当的处方、生产工艺、包装等）避免在贮存期间亚稳态晶型向稳定型晶型转变。

建议：

固体药物一般都存在多种晶体形态，比如多晶型、溶剂化物、盐和共晶等，它们在储存和生产过程中很容易发生转晶现象。基于晶型转变研究，建立合适质量控制标准，基于质量标准，对存储过程中产品中活性成分的晶型稳定性进行调研。

晶型研究重点内容四：建立晶型控制的质量标准

对于不同阶段的晶型研究过程，采用合适分析方法，对于产品中晶型质量进行有效的质量控制。

建议：

1、混悬型半固体制剂晶型检测的重点与难点

对于混悬型半固体制剂，由于其制剂的半固体形式，无法直接采用粉末X-射线衍射法（PXRD）直接上样测试。通过离心富集等预处理，可能导致晶型发生晶型转变。采用拉曼技术，可以直接无损测试混悬制剂中固态活性成分的晶型，无需前处理。

2、低含量、半固体、复杂制剂（工艺过程复杂，存在转晶的可能，比如存在溶解再析出的过程、涉及高温、高湿的过程）

依据美国药典，一般采用PXRD法对制剂中活性成分晶型鉴别，要求活性成分大于等于10%。而对于超低含量（低于1%）口服固体制剂，采用PXRD则较难对于活性成分进行鉴别。当辅料对活性成分的不同晶型的PXRD特征峰干扰严重时，也无法采用PXRD进行晶型鉴别。由于无定型的PXRD图谱为弥散峰，对于活性成分的固态形式是无定型的药物，无法直接有效的鉴别。因此，需要结合多种分析方式进行综合分析。

总结

2020年版《中国药典》通则9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则中介绍了不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的异性可以相同或不同，方法包含绝对法和相对方法，可选择有效的质量控制方法。目前，常见的晶型种类鉴定-定性方法包括单晶X射线衍射法、粉末X射线衍射（PXRD）、拉曼光谱法（Raman）、红外光谱法（IR）、差示扫描量热法（DSC）、热重法（TG）、光学显微法（LM）、偏光显微法（PM）等。方法学研究采用的晶型定量或限量分析方法应符合准确度、重复性、专属性、定量限、线性、范围、耐用性等相应要求。

药物晶型是决定药品质量、确保疗效和安全性、实现商业化生产的重要保障。而随着近年来中国医药改革的不断深化，对药物晶型研究的规范化和专业化已是大势所趋。从监管层面来看，ICH、FDA和NMPA等均对晶型研究提出了相关要求。理解吃透这些要求，对于有效开展晶型研究并推动药品成功上市具有重要意义。