Optikem International Inc.是一家主营无菌OTC药品和顺势疗法眼科药品的美国CMO工厂，经过美国食品药品监督管理局（FDA）检查发现的一系列问题反映出这家公司作为CMO工厂在维护CGMP标准方面的重大失误，包括设备设施存在严重缺陷、未进行气流研究、缺乏环境监测、水系统未验证、方法未验证、未进行PPQ、未按规定进行APS、人员缺乏培训以及缺少部分放行检测等等，回复的内容让人难以理解。

FDA检查官发现的违规行为包括不限于以下条款：    

1. Your firm failed to perform operations within specifically defined areas of adequate size and to have separate or defined areas or such other control systems necessary to prevent contamination or mix-ups in aseptic processing areas (21 CFR 211.42(c)(10)).

1.你公司未能在明确界定的规模范围内开展业务,也未能在无菌加工区建立单独或界定的区域或其他必要的控制系统,以防止污染或混淆(21CFR211.42(c)(10))。

2. Your firm failed to establish and follow appropriate written procedures that are designed to prevent microbiological contamination of drug products purporting to be sterile, and that include validation of all aseptic and sterilization processes (21 CFR 211.113(b)).

2.你公司未能建立和遵循适当的书面程序,以防止声称无菌的药品的微生物污染,包括验证所有无菌和消毒过程(21CFR211.113(b))。    

3. Your firm failed to establish adequate written procedures for production and process control designed to assure that the drug products you manufacture have the identity, strength, quality, and purity they purport or are represented to possess (21 CFR 211.100(a)).

3.你公司未能建立适当的书面程序来控制生产和加工,以确保你们制造的药品具有他们声称或代表拥有的特性、强度、质量和纯度(21CFR211.100(a))。

4. Your firm failed to establish laboratory controls that include scientifically sound and appropriate specifications, standards, sampling plans, and test procedures designed to assure that components conform to appropriate standards of identity, strength, quality, and purity, and conduct, for each batch of drug product, appropriate laboratory testing, as necessary, required to be free of objectionable microorganisms (21 CFR 211.160(b) and 211.165(b)).

4.你公司未能建立包括科学上合理的规格、标准、取样计划和测试程序在内的实验室控制措施,以确保部件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准,并对每批药品进行必要的适当实验室测试,以消除不良微生物(21CFR211.160(b)和211.165(b))。

5. Your firm failed to establish an adequate quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products and the authority to review production records to assure that no errors have occurred or, if errors have occurred, that they have been fully investigated (21 CFR 211.22(a)).

5.你公司未能建立一个适当的质量控制单位,负责并有权批准或拒绝所有部件、药品容器、封闭装置、中间品、包装材料、标签和药品,并有权审查生产记录,以确保没有发生错误,或在发生错误时,确保对其进行充分调查(21CFR211.22(a))。

除上述五点以外，该公司的质量系统没有充分确保数据的准确性和完整性,以支持制造的药物的安全性、有效性和质量。FDA强烈建议保留一个独立的第三方合格的顾问协助的数据完整性的补救。    

针对警告信中的不符合项。我们建议：

1.无菌加工区域的控制：

依据21 CFR 211.42(c)(10) 要求在足够大小的明确定义区域内进行操作，并有防止污染或混淆的控制措施。建议重新设计无菌加工区域，确保有适当的物理隔离和环境控制措施，如HEPA过滤系统和单向气流，以防止污染和混淆。

2.设施和设备的适当设计：

依据21 CFR 211.42(a) 要求设备和工具的设计、大小和位置应便于清洁和维护。建议检查和升级洁净室的材料和结构，确保所有表面易于清洁且无污染风险，例如替换刨花板、修复锈蚀和剥落的油漆。

3.控制微生物污染：

依据21 CFR 211.113 要求建立和遵循适当的书面程序，以防止无菌药品的微生物污染，并包括所有无菌和灭菌过程的验证。建议加强环境监控计划，包括增加监控频率、扩大监控区域，并确保关键区域（如ISO 5）的微生物污染得到有效控制。    

4.无菌技术和洁净室行为：

依据21 CFR 211.100(a)要求建立足够的书面程序，以确保药品具有其声称或代表的特性。建议制定和执行详细的无菌操作程序，包括操作员的着装要求和无菌操作培训资质。

5.生产和过程控制：

依据21 CFR 211.100(b) 要求生产和过程控制程序应包括验证，以确保这些程序能够一致地产生符合规定要求的药品。建议建立和遵循书面程序，确保生产过程的每个步骤都有适当的控制，并进行验证以保证产品质量。

6.设备表面灭菌的充分性：

依据21 CFR 211.67要求对设备进行清洁和维护，以防止可能影响药品安全性、身份、强度、质量和纯度的污染。建议确保所有与无菌产品接触的设备表面都经过适当的灭菌处理，并有文档记录灭菌过程和周期验证。

7.实验室控制和测试程序：

依据21 CFR 211.160(b) 和 211.165(b) 要求实验室控制包括适当的规格、标准、抽样计划和测试程序。建议建立科学合理和适当的实验室控制，包括方法验证、设备确认和适当的测试程序。    

8.质量控制部门（QU）的职责和权限：

依据21 CFR 211.22(a) 质量控制部门负责批准或拒绝所有组件、药品容器、封闭器、中间品、包装材料、标签和药品。确保QU具有必要的权威和资源，以执行其职责。

9.数据完整性和质量体系：

依据21 CFR 211.68 建议对实验室记录进行控制，以确保数据的完整性，以及FDA关于数据完整性的指导文件。并进行全面的质量体系评估。

10.第三方顾问的参与：

依据21 CFR 211.34建议聘请合格的第三方顾问进行全面审计和评估，以帮助满足CGMP要求，并解决所有已识别的不符合项。

这些建议和法规依据旨在帮助公司解决警告信中指出的问题，并提高其整体的CGMP合规性。重要的是，公司需要采取积极和系统的方法来解决这些问题，并确保所有措施都能得到有效实施和监控。

警告信地址：

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/optikem-international-inc-680264-06202024