放射性核素偶联药物（radionuclide drug conjugates，RDC）是一种新兴的肿瘤诊疗药物，其结合了精准靶向和强效杀伤两方面的优势，用携带放射性核素有效载荷的特异性配体靶向癌细胞，将放射性能量集中在癌细胞周围释放，杀死癌细胞的同时，最大程度地减少对癌细胞附近正常组织细胞的损害。

图1. RDC药物作用机制图[1]

与常规的靶向肿瘤治疗药物相比，RDC药物因其特殊的结构与理化性质，具有以下独特的优势。[2]

第一，放射性核素所带来的独有性质使RDC药物能够实现“诊疗一体化”闭环。首先使用物理半衰期较短的放射性核素（能发射γ射线或者正电子）进行标记，合成诊断型RDC药物，用SPECT或PET成像进行检测，从而确定靶标（癌症特异性膜蛋白）是否在患者肿瘤上大量表达。如果检测到靶标具有足够的特异性和摄取，再用物理半衰期较长的放射性核素（能发射α或β射线）对几乎相同的配体进行标记，合成针对相同靶标的治疗型RDC药物。目前，诺华（Novartis）的177Lu-PSMA-617和68Ga-PSMA-11是最具代表性的“诊疗一体化”成功案例，它们的成功极大地激发了全球对RDC药物研发的热情。

第二，传统治疗模式依赖体内的生物化学过程和细胞的信号通路，易产生耐药。而RDC发挥药效主要依赖物理辐射，因此不易产生耐药。

RDC的药代动力学研究策略

由于放射性同位素实验开展的门槛较高，根据NMPA发布的指导原则，RDC药物如果使用已有临床使用经验的放射性核素，可采用不具有放射性的受试物cold偶联药物开展临床前实验，例如含稳定同位素的受试物、放射性体内诊断药物经衰变后的产物等。当然，有条件的情况下，也可以直接用放射性核素偶联药物开展相应研究。

RDC药物的发现阶段，首先需要筛选合适的配体，确保配体有较好的稳定性、亲和力和靶向性。我们可以通过体外的代谢稳定性实验评估其稳定性，如使用全血或血浆、肝S9或肝匀浆液、肾S9或肾匀浆液等基质。在动物体内PK研究中，应评估配体的体内半衰期和其他PK参数，通过组织分布实验评估RDC对靶组织的靶向性，并在药效实验中评估对靶点的亲和力。

RDC的临床前药代研究包括体外分布、代谢和药物相互作用研究，体内PK线性、性别差异等，以及组织分布和排泄实验等研究内容（图2）。

图2. RDC药物药代动力学研究示意图

案例分享[3]

1、诊疗型RDC药物

68Ga PSMA-11的药代动力学特征

PSMA-11在浓度为1 ug/mL和5 ug/mL条件下，在大鼠、迷你猪和人种属的血浆中的蛋白结合率较低（33-44%）。在小鼠、大鼠、迷你猪和人种属的全血和血浆中，PSMA-11的分配比均小于1，分别为0.54、0.43、0.71和0.71。在小鼠中的分布体积为0.3-0.5 L/kg，这表明PSMA-11主要分布在外周体液。使用热药在荷瘤小鼠中开展组织分布实验，显示肾脏和肿瘤是主要的分布组织（肾脏是PSMA高表达器官），表明了药物具有较好的靶向性。使用非放射性标记的Ga-PSMA-11在体外基质中评估了其代谢稳定性，包括大鼠、迷你猪和人种属的体外血浆、肝S9和肾S9，结果显示在37℃条件下孵育1小时均稳定。荷瘤小鼠的组织分布显示药物主要分布在肾脏系统，人体临床结果显示药物主要通过肾脏排泄。在大鼠PK中呈现剂量线性，且无性别差异。

2、治疗型RDC药物

177Lu-PSMA-617的药代动力学特征

PSMA-617和非放射性175Lu-PSMA-617在大鼠、迷你猪和人种属的血浆蛋白结合率为50%-70%。PSMA-617和175Lu-PSMA-617在小鼠、大鼠、迷你猪和人种属的全血和血浆中的分配比均<0.6。175Lu-PSMA-617和PSMA-617在大鼠、迷你猪和小鼠组织中分布有限。177Lu-PSMA-617在健康大鼠中组织分布显示177Lu-PSMA-617仅在肾脏蓄积，给药1小时后达峰值。1天以后，肾脏中仅剩余0.4%的给药剂量，>97%的给药剂量在尿液中回收，且在其他组织中无蓄积。在人体给药2.5小时内，177Lu-PSMA-617主要分布于胃肠道、肝脏、肺部、肾脏、心脏壁、骨髓和唾液腺。175Lu-PSMA-617和PSMA-617于37°C条件下在人、大鼠和小型猪的血浆中2小时均稳定。175Lu-PSMA-617和PSMA-617在人、大鼠和小型猪的肝S9和肾S9中37℃条件下孵育1小时均稳定。

PSMA-617不是CYP450酶的底物，不诱导CYP1A2、2B6或3A4；对CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A均无抑制作用。PSMA-617不是BCRP、P-gp、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3或OCT2的底物；也不抑制BCRP、P-gp、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1或OCT2。

参考文献：

[1] 陶巧玉，许波华，李嫚琪，付莉莉，刘楚乔，常艳等． 放射性核素偶联药物的研究进展［J］．中国新药杂志，2022，31( 23) : 2377－2384．

[2] John J Sunderland, Laura B Ponto, Jacek Capala. Radiopharmaceutical Delivery for Theranostics: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Semin Radiat Oncol. 2021;31(1):12-19.

[3] 多肽偶联放射性核素药物及其DMPK研究策略，药明康德DMPK公众号。