Q9: 作为起始物料选择和证明的一部分，在确定哪些生产步骤影响原料药的基毒杂质谱时，申请人应该考虑什么？

答：作为确定哪些生产步骤影响原料药杂质概谱的一部分，申请人应确定可能在生产过程中形成或引入的基毒杂质。申请人还应确定哪些步骤在被认为影响杂质谱的水平上对原料药产生诱变杂质（见问答5.7）。ICH M7的危害评估部分可用于确定哪些实际和潜在杂质被认为是有基毒的。

对于起始物料的选择和理由，建议采用以下方法：

在药物中发现的杂质（“实际杂质”）应评估其诱变性。

用于从商用化学品合成为原料药的试剂和中间体，如果它们可能影响原料药的杂质谱，则应评估其诱变性。请注意，这可能包括在最终提出起始物料之前逐步使用的一些试剂和中间体的诱变性评估。

作为市售化学品或合成中间体中的杂质或合成过程中副反应形成的诱变物质，也可能以与安全相关的水平存在于原料药中。然而，这种诱变杂质和副产品的浓度通常比试剂、溶剂和中间体低得多。因此，这些杂质从早期反应步骤中大量携带到原料药的风险低于同一步骤的试剂、溶剂或中间体。申请人应使用基于风险的推理来确定在此类潜在杂质的危害评估中应包括哪些步骤，并在确定这些杂质和次产品纳入评估的综合点时，包括对风险评估的讨论。

在评估潜在诱变杂质期间收集的信息可以在申请中提交，并可能对多种目的有价值。例如，拟定起始物料的理由应包括信息，表明拟定起始物料的上游（即合成的早期）步骤都不会影响原料药的杂质谱。此外，关于在拟定的起始物料和原料药之间的生产步骤中形成或清除的任何诱变杂质信息，或在拟定的起始物料的规格中受到控制的信息，可以支持拟定控制策略的适用性。ICH Q11对“持续”杂质的例外也适用于诱变杂质（见问答5.8）。此外，如果不影响原料药的杂质谱，涉及诱变试剂或杂质的步骤可能会在起始材料的上游（见问答5.10）。

本问答中概述的方法符合ICH M7中关于危害评估、诱变杂质的风险表征及其控制的原则。然而，ICH M7没有就如何使用诱变性杂质评估提供具体指导证明选择合适的起始物料是合理的。本问答涉及根据ICH Q11对原料药杂质谱的影响，将ICH M7中的原则应用于起始物料的选择和证明。

本问答不适用于ICH M7不适用的药物类型和适应症（例如，遗传毒性药物物质，根据ICH S9的晚期癌症适应症）。

Q10:涉及诱变试剂、杂质或建立区域或立体化学配置的所有步骤都需要包含在第3.2.S.2.2章节的工艺描述中的吗？

答：不需要。ICH Q11选择起始物料的一般原则不包括这一项建议，即涉及诱变试剂或杂质的所有步骤都应包含在第3.2.S.2.2章节。同样，一般原则不包括这一项建议，即建立区域或立体化学配置的所有步骤（因此可能导致区域或立体异构）都应包含在第3.2.S.2.2章节。然而，在决定是否需要包括涉及诱变试剂、杂质或建立区域或立体化学配置的步骤时，应用其他ICH Q11关于杂质的一般原则（见问答5.7、5.8和5.9）以及包含足够的生产工艺（见问答5.11）。例如，只要ICHQ11一般原则得到解决，可以在起始材料之前引入诱变化合物，也可以作为起始材料本身。

Q11:ICHQ11表示，“足够的药物生产过程应该在申请中描述......”申请人在选择拟定的起始物料时应考虑哪些因素，以确保在第3.2.S.2.2章节的工艺说明中？

答：在决定第3.2.S.2.2节中是否描述了足够的药物生产过程。应适用以下考虑因素：

申请人应首先评估生产过程中的哪些化学转化步骤会影响原料药的杂质谱。这些步骤通常应包含在第3.2.S.2.2部分（见问答5.7、5.8和5.9）。

接下来，申请人应检查影响药物杂质谱的步骤的上游步骤。这些步骤通常也应包含在第3.2.S.2.2章节，如果：

它们需要仔细控制（例如，在狭窄的参数范围内），以防止产生杂质，否则会影响原料药的杂质谱。

它们包括已添加到生产过程中的单元操作，以控制特定杂质，否则这些杂质会影响原料药的杂质谱。虽然起始物料生产工艺通常包含纯化操作，但在拟定的起始物料之前添加纯化步骤，以避免将更早的上游化合物定义为起始材料，这被认为是不合适的。

在这些考虑之后，如果评估只会导致少量的化学转化步骤，那么通常适合在第3.2.S.2.2节中包括一个或多个额外的化学转化步骤。这是为了确保在GMP下采取足够的步骤，以适当减轻与污染和未来改变合成路线或起始物料供应商相关的风险。以下段落进一步澄清了这种风险缓解，应该一起考虑。

虽然ICH Q11没有具体说明在GMP下应执行多少步骤，但ICH Q11建议在第3.2.S.2.2节中包含“多个化学转化步骤”。以降低污染风险，并支持在整个产品生命周期内有效实施控制策略。当有少量步骤时，污染风险会增加，申请人需要在其起始物料理由中解决，通常最好通过在第3.2.S.2.2节中添加一个或多个额外步骤来缓解。

还应考虑未来改变起始物料合成的潜在风险（见问答5.16）。如果起始物料离原料药只有一小步，则因起始物料上游制造过程的变化而产生的杂质可能无法被适当地检测到或清除的风险增加。为了确定要包括多少额外步骤，申请人还可以考虑其他风险缓解方法；例如，在拟定起始物料的规范中纳入分析方法，这些材料旨在根据不同的物理和化学分离和检测原则检测各种可能的杂质。规范中应包括对未指定杂质的适当验收标准。

申请人应在拟定起始物料的理由中全面说明在第3.2.S.2.2节中是否提供了足够的药物生产工艺时考虑了哪些因素，以确保风险得到适当缓解。

问题12：对于起始物料质量标准来说，哪些考虑因素很重要？

答：作为药物控制策略的一部分，申请人应为所有拟定的起始物料提供质量标准（包括测试项目、分析方法和适当的质量标准）并证明其合理性。

起始物料质量标准应包括特性和纯度测试（例如杂质控制），在适用的情况下，可以包括测定、指定、未指定和总杂质、残留溶剂、试剂、元素杂质和诱变杂质的验收标准。所使用的分析方法应经过适当验证。

测试和质量标准应基于工艺知识和药物控制策略。规范的理由应包括对风险的评估以及后续步骤充分控制和/或清除杂质的能力。

问题13:对于不是商业可用化学品的起始物料，在合成路线上应该提供哪些信息？

答：应提供有关如何生产拟定起始物料的信息（例如，起始物料生产过程的流程图，显示所使用的所有试剂、催化剂和溶剂），以帮助证明适用于起始物料的控制是合理的。应提供有关拟定起始物料中实际和潜在杂质的信息。

问题14:关于商用化学品的起始物料，申请中应包含哪些信息？

答：申请人通常不需要证明使用商用化学品作为起始物料是合理的（见ICH Q11第5.2.1节）。但是，申请人应提供有关起始材料（化学名称、化学式和分子量）的基本信息，关于起始材料杂质谱的信息，以及原料药生产过程的控制策略如何证明起始物料质量标准的合理性。

如果起始物料生产商需要执行额外的纯化步骤，以确保商业上可用的起始物料的一致质量，ICH Q11还建议将这些步骤纳入第3.2.S.2.2作为药物制造过程的一部分。

申请人应根据科学知识和现有信息，制定适当的控制措施，并证明拟定起始物料中合理预期的实际和潜在杂质的拟议规范的合理性。

ICH M7指出：“对于在原料药合成后期引入的起始物料（以及已知起始物料的合成途径的地方），应评估起始物料合成的最后步骤是否存在潜在的诱变性杂质。”如果起始物料是商用化学品，则该评估将用于确定适当的控制策略。

对于所有起始物料，申请人应制定适当的控制措施，并能够证明拟定质量标准的合理性。

问题15: ICHQ11（第9节）的生命周期管理部分可以适用于起始物料吗？

答：是的。除了申请中提交的内容外，定义的起始物料的上游变化应根据申请人的药品质量体系（PQS）进行管理，该体系应解决药物质量的残余风险。

ICH Q11的生命周期管理部分加强了药品质量系统（ICH Q10）中描述的管理层责任，这适用于起始物料生命周期管理。ICH Q10第2.7节（外包活动和采购材料的管理）建议：

药品质量体系，包括本节所述的管理责任，延伸到对任何外包活动和购买物料质量的控制和审查。制药公司最终负责确保流程到位，以确保对外包活动的控制和购买材料的质量。

ICH Q7第7节（材料管理）和第13节（变更控制），ICH Q7问答文件第7和13节，以及ICH Q10第2.7节（外包活动和采购材料的管理）提供了适用于起始物料和起始物料供应商管理的指导。

ICH Q9及其附件为使用质量风险管理原则提供了指导，这些原则可以适用于与起始物料（例如，新起始物料供应商、制造工艺或质量标准）相关的变化。

问题16: ICH Q11是否包括批准后更改起始物料上游步骤的具体指导（例如，合成路线、试剂、溶剂、起始材料供应商的变化）？

答：没有。ICH Q11中没有明确涵盖对起始物料上游步骤的批准后更改。然而，ICH Q11确实描述了基础科学和基于风险的概念，这些概念应该用于评估批准后更改对起始材料后流程的影响（ICH Q11第9节-生命周期管理），这些相同的概念应该应用于评估起始材料上游变化的影响。

例如，应评估起始物料上游的变化对起始材料的影响（例如，对当前和潜在的新杂质，包括潜在的诱变和元素杂质），并酌情评估对药物物质的影响。评估可以基于风险评估和对拟定变化及其与起始物料的接近程度的科学理解。评估应包括对控制策略的评估（例如，起始物料规格的充分性，包括分析程序检测任何新杂质的能力）。

正如ICH Q7问答文件第13.1节所述，供应链中的各方都有责任将与质量或监管变化相关的信息传输给供应链中的下一个客户，以便及时将信息传输给药品制造商。

批准后对起始物料信息的更改应根据区域法规和指南向监管机构报告。

参考文献：Q11: Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Questions and Answers