2024年7月23日，美国FDA发布《生物类似药和可互换生物类似药的上市后生产变更问答》指南草案，针对行业关注的这个细分方向提供了更具操作性的技术指南。

在指南介绍部分，指南开宗明义的说明：这份指南为生物类似药申请人或者其他利益相关方提供涉及生物类似药和可互换生物类似药上市后生产变更的指南信息。

FDA发布这份问答指南，也是满足2022年重新授权的《生物类似药使用者付费法案》（BsUFA III）承诺的工作之一。FDA希望通过发布类似指南，指导生物类似药和可互换生物类似药的开发工作。指南草案还取代了 2021 年 9 月发布的有关生物类似药开发的先前指南中的一个问题（Q.1.20）。

指南共包括四个问答内容；下面依次介绍这四个问题：

问题1-对于不同的变更报告类别，FDA建议支持对许可的生物类似药和许可的可互换生物类似药产品的批准后生产变更的信息性质和类型是什么？

针对问题1，FDA指南涵盖如下内容：

A- 变更涉及的报告类别

申请人必须根据§601.12的要求报告根据PHS法案第351（k）条要求申报并获得许可的生物类似药或可互换生物类似药的生产变更信息。申请人必须评估生产变更对生物类似药的疗效、安全和质量属性的影响，并决定变更等级或者类别。

如何判断变更类型，FDA建议申请人参考如下指南：1997年7月的《指定生物技术和制定合成生物制品已批准申请的变更》定稿指南、2021年12月的《年报记录的制定生物制品的CMC批准后生产变更》定稿指南、ICH Q12《药品生命周期管理的技术和监管考虑》，以及2021年6月发布的《某些生物制品已获批申请的CMC变更》定稿指南。

针对生物类似药和可互换生物类似药的变更，一般也分为三类：需事先批准的补充申请（Prior Approval Supplement (PAS)）、备案类变更（Changes Being Effected in 30 Days (CBE-30)/Changes Being Effected (CBE-0) Supplements）、年报（Annual Report）。

B．变更需要提交哪些研究数据

根据这份最新的FDA指南，申请人需要在变更申报资料中涵盖如下信息：

FDA建议申请人按照ICH Q5E提交可比性研究。

为支持生产变更而提交的数据和信息应证明变更前和变更后产品之间的质量属性保持可比性，并应证明变更后产品的质量、安全性和疗效的一致性是可预测的。变更后生物类似药或可互换生物类似药产品应在最合适的工艺步骤中进行评估，以检测质量属性的变化。这可能需要在制造的多个阶段对产品进行评估。例如在某些情况下，除了活性物质和生物制品制剂外，比较受生产变更影响最大的中间体的变更前和变更后数据可能是合适的，以支持可比性的确定。

问题2-申请人在可比性研究中应包括哪些参考资料？

针对这个问题，FDA指南提到：

在变更可比性研究中，建立内部标准物质至关重要。如果生物类似药和内部标准物质足够相似，可能并不需要将生物类似药和参比生物制品对比。

如果申请人提交了足够的数据，以便能够做出洞察的预测，即预计不会对变更后产品的质量、安全性或疗效产生不利影响，FDA可能会认为这些数据足以支持变更，而无需在可比性活动中包括内部标准物质以外的其它参考标准物质。但是，支持生产变更的可比性证明应提供充分的保证，即变更后生物类似药与参比生物制品保持生物类似或可互换。当观察到变更前和变更后材料之间的质量属性差异时，应考虑提交支持生物类似药和许可的参比生物制品的比较数据，以帮助评估这些差异的潜在影响和可接受性。

问题3-如果将许可的生物类似药和/或许可的可互换生物类似药产品引入多产品生产线或多产品合同生产设施，如何报告这类变更情况？

针对这个问题，FDA指南建议申请人参考三份指南，分别是1997年7月的《指定生物技术和制定合成生物制品已批准申请的变更》定稿指南、2021年12月的《年报记录的制定生物制品的CMC批准后生产变更》定稿指南，以及2021年6月发布的《某些生物制品已获批申请的CMC变更》定稿指南。

指南指出，“将许可的生物类似药或可互换生物类似药引入多产品生产区域或多产品合同生产设施所涉及的风险取决于所引入的产品类型以及可能增加的进一步控制措施，以确保产品符合其预期的质量特性，包括纯度。鉴别测定是检测和控制此类风险的一种工具。”

问题4- 为了支持之前未根据 351(k)BLA 获得许可的剂型或规格的补充申请的批准，FDA建议CMC信息的性质和类型是什么？

针对这个问题，FDA指南明确建议，如果申请人要提出新剂型或新规格的补充申请，通常应包括以下与CMC相关的信息：

（1）许可的生物类似药或可互换生物类似药（即变更前产品）与拟议的生物类似药或可互换生物类似药与新剂型或规格（即变更后产品）之间的充分可比性数据；

（2）可比性分析评价（Comparative Analytical Assessment, CAA）数据

（3）生产数据（例如工艺验证）来支持拟议的变更后产品。