小分子药物的标准给药途径是口服给药，而生物制剂，如单克隆抗体通常以静脉输注或皮下（SC）注射的液体制剂形式提供，其中有效皮下递送对患者来说通常是最方便且更经济的。

目前FDA批准上市抗体给药途径中，SC是除静脉输注后第二大主流给药方式。

图1：上市抗体给药途径

与静脉给药相比，SC治疗的准备和给药中节省了大量时间，并节省了与SC给药的医疗保健专业人员时间和资源使用的成本。

图2：肿瘤生物制剂皮下与静脉给药人员的时间成本

SC注射后药物的两种吸收途径，其中大于16 kDa的药物，如单克隆抗体(~ 150 kDa)，主要被淋巴管吸

图3：SC注射后药物的两种吸收途径（血液吸收和淋巴吸收）

SC给药后影响药物吸收取决于内部和外部因素：内部因素取决于受试者的特征，特别是SC组织本身的特性，如注射部位和淋巴管的分解代谢能力、SC的物理化学性质以及SC的血液和淋巴流动。在外部因素中，注射部位、注射量和深度等是需要考虑的；从药物和配方性质上看，分子量和大小、电荷、剂量也都是影响因素。

图4：SC给药后影响药物吸收的内部和外部因素

在皮下组织中细胞外基质以纤维蛋白网络的形式存在于粘弹性凝胶中，它是许多药物有效皮下递送的重要屏障，限制了药代动力学参数和注射量。

细胞外基质主要由胶原蛋白和糖胺聚糖组成。细胞外基质中的胶原纤维，决定了SC组织的力学性能。糖胺聚糖（主要是透明质酸）负责细胞外基质的凝胶状阶段并控制其水力传导。细胞外基质为皮下组织提供机械性能，构成SC注射时传递生物药物的第一道生理屏障

注射部位药物浓度高可能导致注射部位不良反应，降低生物利用度或增加免疫原性，因此，皮下注射通常限制在2毫升以下。传统SC装置的使用要求制剂高度浓缩或多次注射或以较短的给药间隔给药。注射量大于2.5毫升被认为与注射疼痛、渗漏和组织变形有关。

SC的生物利用度小于静脉（IV）给药，生物利用度在70%左右。假设将5mg/kg单克隆抗体静脉给药方案转化为皮下注射，65公斤病人的325毫克剂量将变为465毫克剂量。单克隆抗体可溶在1-2ml的体积中，230 - 465  mg/ml 的抗体浓缩将是一项重大挑战，SC制剂必须以更高的体积/浓度或多次注射才能够达到IV给药的效果。

抗体浓度大于100 mg/mL通常会导致溶液高粘度，这会影响制剂配方的稳定性、可制造性和通过窄规格针给药。

Entyvio 将108mgVedolizumab抗体装载于0.68mL溶液，抗体浓度远大于100 mg/mL。精氨酸通常用于降低粘度，抑制聚集，并在产品储存和运输期间用作Bufer稳定剂。

图5：Entyvio（Vedolizumab）说明书

图6：Entyvio（Vedolizumab）预填充笔(ENTYVIO PEN)

一般采用极细的皮下给药针以满足患者的SC给药方便，假设通过30 G的针头注射黏度为20 - 30  mPa·s的高浓度蛋白质溶液，此时，已经需要80 N以上的注射力。

表1：部分上市抗体产品

透明质酸酶降解透明质酸，消除其抵抗SC空间中的大量流体流动中，增加了大体积SC药物递送、分散和吸收。与透明质酸酶共同给药可以克服与SC制剂相关的给药时间和体积障碍，特别是对于高剂量、高体积治疗的情况。

图7：透明质酸酶（rHuPH20，人源透明质酸酶）作用机制

透明质酸酶是一种糖基化的单链蛋白，由含有编码人透明质酸酶(PH20)可溶性片段的DNA质粒的CHO细胞产生。

图8：PHESGO (pertuzumab / trastuzumab）说明书

透明质酸酶可以通过重组DNA技术生产，许多以透明质酸酶为功能辅料的产品已被开发并商业化。

表2：SC递送的高容量mAb制剂

实际上，制剂（如包含透明质酸酶）由于粘度较大，可能需要更大的针头直径，但这无疑会增加了患者疼痛。实际给药中发现，更薄、更锋利的针头与更少的疼痛以及减少注射部位烧灼感和刺痛有关，即增加了患者依从性。

图9：29-gauge (29G)/5-bevel 型号针较27G/3-bevel受试者感受比例

尽管透明质酸酶增加了粘度制剂，但是提高了给药量。一项在大鼠中评价SC联合给予透明质酸酶的效果的研究发现，它将西妥昔单抗的绝对生物利用度从67%增加到80%。

图10：透明质酸酶清除大鼠间质透明质酸可改善单抗的全身和淋巴吸收

尽管不少研究显示透明质酸酶提高了单抗的给药剂量，但是它不一定明显提高了药物制剂生物利用度，当然也可能是药物的绝对生物利用度已经达到了较高水平（如曲妥珠单抗在透明质酸酶的作用下淋巴转运增加了，但总体生物利用度没有变化）。

目前有许多技术可以促进高剂量或更大体积生物制剂的SC递送。在没有渗透增强剂（透明质酸酶）的情况下，也可实现高体积药物的SC递送。

表3：SC递送的高容量mAb制剂

On-body delivery systems (OBDS) 是体上输送系统，OBDS器械粘附在皮肤上（腹部、大腿上部、上臂等），激活机械（基于弹簧/张力）或机电的输送机构以预定/可变的输送速率缓慢在皮下进行输注较大体积药品（如EMPAVEL & ULTOMIRIS）。OBDS给予较高剂量制剂的可行选择，避免了高浓度制剂的配方挑战或由于体积限制而缩短的给药间隔的问题。

图11：REPATHA (evolocumab) 说明书

EMPAVELI说明书显示它可通过市售输液泵（储液器至少为20 mL）或EMPAVELI注射器给药。

图12：EMPAVEL 说明书器材

OBDS的Hands-free给药使医护能够进行其他临床活动，尽管注射时间较长，但这可能提供更大的经济价值。

图13：不同装置通过SC给药体积

可以通过减少注射时间、所需步骤数量和每个步骤的复杂性来改善SC输送。

目前的研究主要集中在大体积/低速率和小体积/高速率范围装置，大容量/高速率范围给药设备仍在研究中以实现设备高达0.5 - 1.0 mL/s的注射速率，达到小于15 s的注射时间。

图14：不同药物输送装置

生物治疗剂的SC递送已经证明具有良好耐受性和有效性的能力，并且可以为患者和医疗保健系统提供显著优点。

尽管目前有许多可用新兴的方法，但是就节省医疗保健专业人员时间和增加患者依从性而言，制剂技术（如透明质酸酶粘度较大造成的给药痛苦）和给药设备（操作复杂且给药时间相对较长）仍有待提高。

参考材料：

Bittner B. Advancing Subcutaneous Dosing Regimens for Biotherapeutics: Clinical Strategies for Expedited Market Access. BioDrugs. 2024

Viola M. Subcutaneous delivery of monoclonal antibodies: How do we get there? J Control Release. 2018

Styles IK. Removal of interstitial hyaluronan with recombinant human hyaluronidase improves the systemic and lymphatic uptake of cetuximab in rats. J Control Release. 2019