化药NDA申报，对于QSAR软件评估是阴性的杂质，如果超过界定限，除了做一般毒理研究，还需要做遗传毒性体外试验么，比如Ames和染色体突变？

参考ICH Q3A/B，超过鉴定限的杂质需要进行结构鉴定。对于结构已知的杂质需要参考ICH M7进行遗传毒性的评估，如果杂质进行了两种不同类型软件（专家和统计学）显示为阴性，则该杂质不再需要进行体外的试验；反之任何一种显示为阳性，或者无法识别，则需要进一步的体处试验确认其遗传毒性。

本案例中的杂质结过两种软件的评估为阴性，则不再需要进一步的体外评估其遗传毒性。企业需要根据其在药品中的含量确认下一步的毒理学研究，如果超过了ICH Q3A/B的界定限度，需要动物实验支持其限度。

IND相关问题

问题1:假设安评实验做个各种实验已经证明了，制剂没有什么安全性风险，那么其中某一辅料占比7.5%也可以说明是没有安全性风险的吧，可是药典中说该辅料不能超5%， 这两者出现了冲突，可以用安评数据回复cde吗？

答：可以进行说明，使用安评数据支持安全性的支持。

问题2:毒理批API在GMP条件下进行返工之后，可以用于I期临床样品制备吗？

答：不可以的，因为API的合成在GMP条件下的步骤数量太少，临床批至少需要三步合成步数在GMP下完成。在生产符合GMP条件下，毒理批可以作为临床批次，前提是GMP步骤最好不少于三步。如果仅有纯化步骤属于GMP步骤，很难得到同意。

问题3:毒理批对映异构体=0.10%，GMP批次0.10%＜对映异构体＜0.15%，在申报的时候有可能会被挑战吗？

答：IND阶段按照0.15%的水平控制问题不大，NDA阶段还需要有毒理数据支持。

问题4:杂质限度的制定，都是根据毒理批次NOAEL剂量外推到人算的限度还是直接参考毒理批次杂质的水平制定的？

答：IND阶段可以使用NOAEL外推到人，计算得到的限度会大于毒理批次的含量；NDA阶段需要经过折算转换因子计算，含量会小于毒理批次含量。

问题5:IND的中试要求是1批还是3批？有法规明确吗？

答：一批GMP批次申报没有问题，如果有一批实验室批次研究数据作为支持更好。法规可以参考I期的药学指南。

问题6:DSUR在CDE递交时，是提交一个PDF文件（包含主文件、各个附录），还是将这个文件拆开成多个文件，主文件、每个附件为1单独文件，进行提交？

答：附件单独递交。

问题7:NDA申报时，新型辅料需要提供全面的生产 、特性鉴定和质量控制信息和非临床信息吗？

答：是否新型辅料，不取决于是否登记，而是取决于用途，该辅料以前是否已用于该用途，并且自己所使用的用途是否超出的既往使用量。

问题8:用于药物申报的临床前药效研究样本，必须要做类似于药品放行要求的质检报告吗？如果检测方法学还没有验证，该怎么处理好？

答：需要要质检报告。分析方法至少做了专属性及灵敏度等研究。

问题9:临床早期生产场地变更，对于CMC分析方法转移及确认有什么要求吗？比如原料药，及起始物料，中间体的方法。

答：早期阶段，起始物料、中间题基本没有方法这块的验证要求。原料药转移后，原料药的分析方最好与前面生产场地的要求一致，验证后递交补充申请。

问题10:现在申报一个化药2类品种，其中一个辅料还是I状态，虽然与其他制剂关联审评，但实际还没有审评到。这个辅料的给药途径也和我们拟申报品种不同，这样会影响审评吗？

答：制剂IND不关注辅料的状态。

问题11:原料药的GMP生产就一步，准备用市面上已经大规模生产的化合物作为起始物料经一步反应生产API，不知目前在国内进行原料药的注册有没有风险？国外按照ICH Q11是可以的。

答：最近CDE老师的回复是，所谓市售的起始物料作为RSM，除了Q11里规定的6条，CDE认可市售的前提下，申请人还需提供该物料在非药用市场也作为市售原料或试剂，否则它会判定你的RSM是定制合成的物料，不能作为RSM。

问题12:FDA的IID辅料数据库的问题，给药途径下有不同的剂型，最大用量参考是要给药途径一致，还是给药途径、剂型都要一致？

答：给药途径一致的辅料。

NDA相关问题

问题13:报NDA沟通交流资料提交后，CDE发了一堆问题，这个是必须要回复吗？

答：根据问题在PNDA时需要呈现或者回复CDE问的每一个问题。同时在NDA时也需要回复每个问题，详细的研究资料需要体现在NDA资料中。

问题14:化药NDA申报，对于QSAR软件评估是阴性的杂质，如果超过界定限，除了做一般毒理研究，还需要做遗传毒性体外试验么，比如Ames和染色体突变？

答：如果两个软件评估完都是阴性，超过界定限的杂质进行一般毒理研究就够了。

问题15:请问NDA时，辅料都必须完成登记吗？ 可以放制剂申请里一起提交吗？

答：进口药一般会发生这这类一起递交资料的情况，后续辅料变更面临复杂的情况。申报的国产药建议辅料都有登记并且为A状态；如为I状态，会面临关联审评的问题。

问题16:包材登记，稳定性有要求要做多少个月吗？

答：没有强制要求，塑料和橡胶类可以做一个老化研究.

问题17:请教下新增内包材的变更相容性可以用中试规模样品吗？

答：原则上变更对比研究应该是商业规模生产线生产的。

问题18:现在获批的生产工艺信息表中有放行标准和注册标准，如果变更放行标准中的PSD限度（非注册标准项目），按什么变更级别来申报呢？

答：参考上市后变更指导原则研究进行分类。

问题19:药用辅料的登记，稳定性试验时间是否与原料药是一样的，需要完成最少6个月的加速，长期试验？

答：不是必须。

问题20:注册标准的项目可以跳检吗？我们一个产品亚硝胺杂质和元素杂质项目想订入放行标准，每年检测3批，但又怕审评老师不同意，要作为注册标准，如果改到注册标准的话，注册检验和标准复核又没法补，不知大家是怎么操作的？

答：初次申报很难跳检成功，手上有多少数据，尤其是商业化批量批次，去支持这个跳检？建议与CDE沟通我手上多少批次数据后来沟通跳检的条件。