2024年5月28日，国家药监局发布今年第65号公告，自2024年11月24日（以试验记录时间点为准）起适用ICH 指导原则《Q2（R2）：分析方法验证》和《Q14：分析方法开发》。2005年制定的ICH Q2（R1）主要针对色谱技术进行了规范，而随着技术的发展，气相色谱-质谱法和液相色谱-质谱法等联用技术以及在分析领域蓬勃发展，并在很大程度上取代了单独的色谱法。另外其他的分析技术，如ICP-MS/OES、NIR、定量NMR、激光散射粒度仪，在药物分析领域的应用愈加广泛，而R1版对于这些分析技术并不完全适用。因此，R1版已无法符合时代发展的要求。

总的来说，R1和R2两个版本在内容上存在显著差异，尤其在分析方法类型、术语定义、验证性能参数等方面。为了帮助大家更好地理解R2版内容，开发和验证分析方法，并撰写申请资料，本文笔者从以下十几方面浅析了新版ICH Q2的主要变化。

1.分析方法类型

相比ICH Q2（R1）以色谱法为主，适用的方法类型比较有限，新版ICH Q2（R2）增加了分析方法类型多样性，除色谱法外，还包括质谱法、溶出度测定、ICP-OES/MS、定量NMR、NIR、粒度和粒度分布测定，甚至包括生物分析方法（如ELISA、SPR、PCR），使得本指南的适用范围几乎覆盖所有类型分析方法。

2.适用范围

新版ICH Q2（R2）明确了分析方法验证的适用范围，即适用于商业化的原料药和制剂放行和稳定性试验所用的分析方法。基于风险评估，该指导原则也适用于控制策略（ICH Q10药品质量体系）部分使用的其他分析方法。本指导原则阐明的科学原则适用于临床试验期间与临床阶段对应的分析方法验证。

3.与分析方法开发（ICH Q14）的关联性

新版ICH Q2（R2）更加强调分析方法验证与分析方法开发的关联性，因此关于分析方法开发的指南—ICH Q14与 ICH Q2（R2）同步被发布，并将同步被实施。此外，ICH Q2（R2）中还提到验证数据中可以使用开发阶段的数据，如耐用性通常在执行分析方法验证研究之前作为分析方法开发（ICH Q14）的一部分进行评价，如果开发期间已经进行了耐用性评价，在验证期间无需重复进行评价。图1详细并清晰地显示了ICH Q2和ICH Q14之间的关联图，以及ICH Q14所述的分析方法开发期间产生的相关知识如何帮助设计验证研究。方法开发作为方法验证的前提和必要条件，新版ICH Q2（R2）强化了两者间的联系以及方法开发对于方法验证研究的重要性。

图1 方法验证与方法开发的关联图

4.系统适用性

ICH Q2（R1）只是提及系统适用性试验，但ICH Q2（R2）将系统适用性试验的重要性显著提升，强调在分析方法开发期间就应建立系统适用性以作为分析方法性能的常规检查。

5.验证性能特征的变化

R1和R2版的验证性能特征分别见表1和表2。

表1 ICH Q2（R1）验证的性

表2  ICH Q2（R2）验证的性能特征

由以上两表可清晰可得，验证性能特征部分是R2版相对R1版最重要的变化模块，其中几点主要的变化如下：

表3 ICH Q2的R2相对R1在验证性能特征方面主要变化

6.验证文档化

如图1所示，ICH Q2（R2）明确提到方法验证应文档化，如验证研究应被记录。在验证研究之前，应拟定验证方案。方案应包含关于分析方法的预期目的、待验证的性能特征和相关标准的信息。验证研究的结果应总结在验证报告中。验证的文档化增强了方法验证的可溯源性，提高了验证工作的计划性。

7.可报告结果的重复测定次数

ICH Q2（R2）新增可报告结果的重复测定次数，并用于常规分析测试中，即验证研究的实验设计应反映常规分析中生成一个可报告结果的重复测定次数。如果证明合理，可以使用不同重复测定次数进行验证测试，也可根据验证期间生成的数据调整分析方法中的重复测定次数。这样增加了方法验证与常规分析的关联性。

8.分析方法生命周期管理

为与药品生命周期管理（ICH Q12）保持一致，ICH Q2（R2）增加了分析方法生命周期管理的概念（如图2），增加了分析方法开发、验证、变更、转移间的前后联系，而并非将方法验证看作孤立的一部分。强调已验证的分析方法在生命周期内可能会需要变更。这种情况下，可能需要部分或全面再验证。科学和基于风险的原则可用于证明一个给定的性能特征是否需要再验证。再验证的程度取决于受变更影响的性能特征。根据 ICH Q14，已验证的分析方法转移亦属于分析方法生命周期管理范畴。

图2 分析方法生命周期概览图

9.稳定性指示特性

ICH Q2（R2）新增稳定性指示特性概念，强调了分析方法应是稳定可靠的，可反映稳定性试验期间产品质量的变化趋势。如果一个经验证的定量分析方法可以检测到储存期间产品相关质量属性的变化，则认为该方法具有稳定性指示性。

10.多变量分析方法

ICH Q2（R2）新增多变量分析方法概念，更加考虑到分析方法影响因素的多样性。对于多变量分析方法，通过使用一个以上输入变量（如：具有多个波长变量的光谱）的多变量校正模型确定结果。多变量校正模型将输入数据与关注的属性（即模型输出）的值联系起来。多变量方法成功的验证应考虑校正、内部测试和验证。

11.术语

ICH Q2（R1）的术语中只提到验证性能参数，如专属性、精密度、准确度和耐用性。相比之下，ICH Q2（R2）包含的术语明显增加，除验证性能参数外，还包括分析方法参数、分析方法验证策略、校正模型、性能标准、平台分析方法等术语，以及多变量术语，术语的增加以便帮助读者理解正文内容。

12.典型案例

由于ICH Q2（R2）适用的分析方法类型和术语明显增加，故在附件中新增10项分析方法案例，涉及到多种分析技术，如HPLC、ICP-MS/OES、1H-NMR、粒度、NIR、定量PCR，以帮助通俗易懂地理解正文内容和有针对性地展开研究。

13.结语

新版ICH Q2较之前在内容上出现了较大的变化，这是近二十年来ICH Q2的首次改版。诚然，新的版本内容量明显增加、组织架构出现较大调整（排版变化较大）、新增较多抽象的术语，为广大研究者在理解内容和适应变化方面带来不便。但是离ICH Q2（R2）的实施已越来越近。因此，笔者通过研读新旧版本的内容，总结了十几方面主要的变化，以便帮助同行们更快地理解新内容和适应新变化。不足之处还望批评指正！