内容提要：通过对美国食品药品监督管理局的《人道主义器械豁免计划指导原则》进行分析和研究，系统了解美国食品药品监督管理局对于罕见病用医疗器械的整体管理要求，为我国罕见病用医疗器械注册法规提供可借鉴的方法，鼓励罕见病用医疗器械产品的研发和生产，为快速推进该类设备临床使用提供法规支撑。

关 键 词：罕见病 医疗器械 注册法规

根据1984 年1 月4 日美国国会通过的美国《罕见病药品法》，罕见病的定义是在美国患病人群少于200000 人的疾病或状况。由于罕见病发生于少数患者，制造商的研究和开发成本可能超过其市场回报，同时，制造商也很难收集到足够的临床证据来满足美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）关于产品安全和有效性的临床评价标准，因此，在美国，7000 种已知的罕见疾病中仅有部分具有已批准的治疗方法。为了解决这一问题，美国国会在1990年的《医疗器械安全法案》中纳入了一项条款，专门针对影响少数人群疾病或状况的产品创建了一个新的监管途径，这就是人道主义设备豁免计划。1996 年6 月26 日，FDA 针对这一计划发布了相关规定，即《人道主义器械豁免》，鼓励开发用于治疗或诊断罕见病的设备，该规定于1996 年10 月24日正式生效。2019 年FDA 发布了《人道主义器械豁免计划指导原则》，用于指导该类产品的申报和审批。本文系统地梳理分析了FDA 关于罕见病用医疗器械的申报途径和要求，为我国罕见病用医疗器械注册法规提供可借鉴的方法[1]。

1.术语和定义

1.1 人道主义使用器械（Humanitarian Use Device，HUD）

HUD是一种医疗装备，目的是通过治疗或诊断每年美国患病人数少于8000 人的疾病或状况，使患者受益。

1.2 人道主义器械豁免（Humanitarian Device Exemption，HDE）

HDE 是HUD产品上市前向FDA 提交的一种注册申请，其形式和内容与上市前批准申请相似，但可以免除上市前批准中关于临床有效性要求的限制。HDE申请资料不需要包含科学有效的临床研究结果证明该装置对其预期目的是有效的，但对产品的市场获利和使用限制有严格的要求。

2.申报程序

2.1 申请HUD标示

设备制造商须向FDA 罕见病治疗设备发展办公室（Office of Orphan Products Development，OOPD）提交一个标示申请，并取得HUD标示。针对此项申请，OOPD重点关注这个设备是不是用于罕见病，其影响的人群在美国每年不应超过8000 人。如果是用于诊断用设备，OOPD会判断在美国每年用于诊断的疾病不超过8000人。每个产品首次申请人道主义豁免审批途径时必须有与预期目的相符合的HUD标示。

2.2 HDE 申请

设备制造商取得HUD标示之后，可以向医疗器械与放射健康中心或生物制品评价与研究中心提交HDE 申请。

HDE 申请资料与上市前批准申请资料同样必须包含足够的信息证明该器械不会造成不合理或重大疾病或伤害的风险，并应综合考虑现有的可替代设备和治疗方式的风险受益，分析该产品最终的受益应大于风险。此外，HDE 与上市前批准申请存在很多不同之处，具体包括以下几个方面：

第一，HDE 申请的前提是没有任何同类产品已批准，如果在HDE申请过程中已有同类用途产品批准，FDA 会撤销该HDE 申请。所以，申请时需要提交没有同类产品的声明。此外，如果设备本身是一个组合产品中的某一部分，FDA认为HDE 申报途径不是最合适的申报途径，建议组合产品的申报咨询组合产品相关管理部门。

第二，HDE 申请资料不需要包括《联邦药品食品化妆品法》中的514 和515 章节关于临床有效性确认相关资料，但需要提交第520（m）章节中关于获利和使用的限制，上市使用时必须严格按照FDA批准的标识和使用说明书使用。

第三，HDE 申请一般审评时限是75d，而传统上市前批准审评时间是180d。

第四，HDE 申请不收取费用。

第五，已通过HDE 审批的HUD设备，在真正临床使用之前需要通过伦理委员会或者适当的地方委员会批准（紧急情况下使用除外）。

第六，已通过HDE 审批的HUD设备，发生不良事件时，除了按照向FDA提交报告之外，需要同时向伦理委员会（或地方委员会）提交不良事件报告。

第七，FDA 严格限制HUD产品的获利。根据《联邦药品食品化妆品法》第520（m）（6）（A）（i）条，HUD产品仅有以下两种情况才有资格出售获利：一是该设备用于治疗或诊断在儿科患者（定义为22 岁以下患者）或儿科亚群中发生的疾病或状况，并且该设备被标记用于儿科患者或儿科亚群中使用；二是该疾病发生在成年患者身上，不会发生在儿科患者身上，其患者人数使得为这类患者开发这种装置是不可能的、高度不切实际的或不安全的情况。HUD设备符合上述标准之一，并希望出售其HUD盈利时，应提供足够的支持文件。

如果FDA 确定HDE 持有者有资格出售该设备以获利，FDA将确定年度分配编号（年度分配编号是限定HDE设备可以获利销售的数量值）。年度分配编号的计算方法是，将每年治疗或诊断一个人所合理需要的设备数量乘以8000，例如，如果使用HDE装置的典型治疗过程按照其预期用途需要每名患者每年使用两个装置，则该HDE 装置的年度分配编号将为16000（即2×8000）。如果一年中制造商销售的设备数量超过了年度分配编号，制造商可以继续销售该设备，但不能在该年剩余时间赚取利润。

2.3 审查过程

2.3.1 要素和文件审查

要素和文件审查相当于受理和立卷审查，确定HDE申请的内容是否允许进行后续实质性审查。FDA 建立一个HDE申请“要素和文件清单”，清单列表包含了实质性审查所需资料信息，除非有足够证据说明不适用某一条款，否则制造商应提交清单中所列出的材料。要素和文件审查仅确保提交的HDE申请足够完整，确定HDE 申请技术要素的基本充分性，并判断是否允许进行下一步实质性审查，不对产品风险受益和安全有效进行实质审评。FDA将在接到HDE申请30d内作出是否通过该审查的决定。

2.3.2 HDE 申请的实质性审查

已通过要素和文件审查的HDE 申请可进入正式的实质审查过程，该审查时限为75 个工作日，如果申请人递交了一个重大的补充资料，该审查时限会再顺延75 个工作日（如果是涉及生产过程或生产程序的变更可以按照30d公告程序提交）。

实质性审查核心就是对产品的风险和受益进行评估。FDA 参照《医疗器械上市前审批和创新产品分类中确定风险受益时应考虑的因素指导原则》（Factors to Consider When Making Benefit-Risk Determinations in Medical Device Premarket Approval and De Novo Classifications）[2] 进行HDE申请的风险受益评估，并结合HDE自身的特点制定HDE 类产品的风险受益评价工具。与用于评估上市前批准或创新产品分类的受益风险框架一样，HDE受益风险评估应包括设备预期用途，包括目标患者人群和人口规模。例如，该设备应用的目标人群越少，FDA在审查HDE时通常期望的不确定性越小。FDA的可能受益风险评估也考虑到了目前可用的替代治疗或诊断方法，包括它们的局限性。如果可以获得，描述患者对风险的容忍度、对不确定性的容忍度以及他们对可能获益的看法的信息，可以在可能获益风险评估期间提供有用的背景。FDA鼓励申请人收集并提交可用的患者偏好信息，以协助这项评估。此外，FDA鼓励患者代表团体以及院士和其他团体收集患者偏好信息，这些信息可以与申请人一起收集，用于未来的HDE 申请。

HDE审查需考虑的可能受益包括：①受益的类型；②受益的幅度；③患者获得一项或多项受益的可能性；④受益的持续时间；⑤患者的期望；⑥护理人员（如父母或助手）的期望。

HDE 审查需考虑的可能风险包括：①有害事件的可能性；②有害事件的持续时间；③诊断结果中假阳性或假阴性的风险；④患者的期望；⑤护理人员的期望。

2.3.3 HDE 申请的审查结论

包括：批准令、批准函、重大缺陷函、不批准函、拒绝令。

批准令：通过审查，无补正意见。

批准函：当FDA 审查后发现申请资料存在以下一项或两项补正内容时会发布批准函。①资料中存在小缺陷。这些缺陷可能包括，例如，对以前提交信息的澄清；对标签的修订；以及对上市后研究的修订或完善。②已完成现场检查结论是质量体系满足法规要求，但审查时需要核实HDE 提交相关的记录。当出现这种情况时，批准函应提示，该设备是“等待GMP检查结论后批准”。当FDA发出批准函等待问题解决期间，FDA停止审查时限并暂停申请。当FDA收到一封对HDE申请批准函的完整回复时，重新启动新的75d FDA响应时间。但针对“等待GMP检查结论后批准”的情况，一旦FDA确定GMP问题得到解决，批准函中可能注意到的其他小缺陷也得到解决，将发出批准令。

重大缺陷函：当FDA 审查后发现申请资料缺失重要信息时将发出重大缺陷函，并要求申请人修改申请以提供关于该设备的必要信息，例如：①额外的临床经验证明可能的受益和/ 或该设备不会使患者暴露于不合理或重大的疾病或伤害风险；②其他非临床数据证明可能的受益和/ 或设备不会使患者暴露于不合理的或重大的疾病或伤害风险（例如，电磁兼容性、电气安全、生物相容性、可靠性、软件、标签、动物测试）；③测试程序的科学性；④新的验证数据和分析（例如，在HDE 评审过程中对设备进行了修改）；⑤重新分析以前提交的数据（例如，替代分析方法）。当FDA发出重大缺陷函时，会停止FDA的审查时限并暂停申请。当FDA收到对一个重大缺陷函的完整回复时，属于一个重大修正案，重新启动审查时限，并在75d 内审查修正案。

不批准函：当FDA 审查后发现该申请存在重大缺陷，FDA将发出一封不予批准的信函。不予批准函将说明申请中的不足之处，包括不予批准的每一个理由，并在切实可行的情况下，告知能够通过批准所需采取的措施。一般来说，在FDA发出不批准函之前，将首先发出一封重大缺陷函，为申请人提供一个解决问题的机会。如果申请人未能对重大缺陷信函提供足够的回复，或者FDA试图通过互动审查解决所有缺陷，但没有收到足够的回复，FDA将发出不批准函。当发出不批准函时，FDA 停止审查时限并暂停申请。如果FDA收到一封不批准函的完整回复，该修正案将被视为一项重大修正案，重新启动审查时限，并在75d 内审查修正案。

拒绝令：FDA可以基于21 CFR814.118（a）中确定的任何理由拒绝批准HDE 申请。拒绝令将写明申请中的所有缺陷，包括每一个适用的拒绝理由，并在切实可行的情况下，告知如果能够通过批准所需采取的措施。拒绝令将包括根据《联邦药品食品化妆品法》第515（d）（4）条要求复审机会的通知。当FDA发出拒绝令时，如果事先没有采取行动，将终止FDA的审查时限。FDA在拒绝之前，通常会采取另一项行动，停止审查时限，如一封不批准函。然而，《联邦药品食品化妆品法》并不要求FDA 事先采取任何行动，而且在适当的情况下，FDA可以直接发布拒绝令。拒绝令标志着FDA审查的结束。

2.4 批准后的相关要求

2.4.1 伦理委员会或适当的地方委员会监督和批准

经FDA批准的HUD产品，仅能在伦理委员会监控下的机构使用。因此，除紧急使用的情况外，经FDA批准的HUD产品在临床使用之前均需要经过伦理委员会或适当的地方委员会批准。

2.4.2 不良事件上报

当发生严重不良事件时，制造商和使用者应该向FDA和伦理委员会（或适当的地方委员会）上报报告，如果该产品属于免除获益限制的儿童使用产品，其产生的不良事件还需FDA的儿科咨询委员会定期审查。

2.4.3 HDE 补充申请

在FDA 批准首次HDE 申请之后，申请人在做出影响设备安全性或可能效益的变更之前，应提交HDE 补充申请，供FDA审查和批准。如果是HDE下的设备申请新的适应证（例如，不同的疾病或条件），须按照一个首次申请申报。

2.4.4 HDE 年度报告

HDE 需要提交年度报告，年度报告应至少报告以下内容：①对适用的罕见病年度发病率重新评估，提供判断该产品适用的目标人群每年不超过8000 人的信息。②分析目前仍尚不存在可替换产品。提供关于没有其他可比较设备（除了另一个正在申请的HDE产品或正在批准的医疗器械产品）用于治疗或诊断该类疾病或状况的声明，以及关于美国目前可用设备或替代治疗方法的风险和受益的最新研究讨论。③考虑到现有设备或替代治疗形式的可能风险和受益，更新使用该设备受益大于风险的解释。更新设备的收费金额，如果超过250 美元，需要独立注册会计师报告或组织负责人的证明，说明收费金额不超过设备的研究、开发、制造和销售成本。④自最初上市批准以来已经发运或销售的器械数量，如果发运或销售的器械数量超过8000 件，则说明和估计每名患者使用的器械数量。该数量包括任何形式使用的HUD（包括批准的适应证，紧急使用或其他）。然而，对于同时具有HDE 申请批准和上市前批准批准的不同适用范围的设备，除非上市前批准批准令另有规定，否则只需报告根据HDE发运或销售的设备数量。⑤描述设备临床经验的信息，包括已知的安全信息和全部不良事件信息。⑥提交通过补充申请的设备全部变更内容概述。

依据年度报告，FDA 会决定HUD设计是否需要进行重新评价或者是否注销该HDE 申请。

3.小结

为鼓励罕见病用医疗器械产品的研发和生产，FDA出台了罕见病用医疗器械产品专用的上市前审批要求，简化了上市前的临床评价要求，但同时对设备预期用途、适用人群的判断、经济收益以及上市后管理进行了严格的规定。建议借鉴FDA 的相关要求并结合我国的国情，制定较为合理的罕见病用医疗器械上市审批法规要求，更好地推动我国罕见病用医疗器械的发展。